行雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者骨健康管理现状

周茜　熊伟　王浪　钟朝晖

410011长沙，中南大学湘雅二医院泌尿外科



·综述·

行雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者骨健康管理现状

周茜熊伟王浪钟朝晖

410011长沙，中南大学湘雅二医院泌尿外科

雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是前列腺癌的主要治疗方式，骨质疏松症与骨折风险的增加作为ADT的主要不良反应，已严重威胁到前列腺癌患者的生活质量并明显增加了社会健康成本。但预防与治疗ADT所致的骨不良事件尚未受到临床实践的足够重视。本文就ADT对于前列腺癌患者骨健康的影响，如何监测、预防与治疗ADT所致骨质疏松症及降低骨折风险，目前全球前列腺癌患者骨健康管理的现状及其可能造成的原因，如何改进的建议等进行如下综述。

一、ADT治疗对前列腺癌患者骨健康的影响

前列腺癌是北美男性最为常见的恶性肿瘤，随着老年人口比例的不断增加，前列腺癌的发病率也以每年1%的增长率在不断升高[1-2]。自2008年起，前列腺癌已超过膀胱癌，成为我国泌尿男生殖系统中发病率最高的肿瘤[3]。通过手术或药物剥夺雄激素的去势治疗，是目前前列腺癌的主要治疗方式，大约有超过50%的前列腺癌患者在其疾病的治疗过程中，会用到ADT治疗[4]。ADT能够延长中-高危前列腺癌、局部进展期前列腺癌及转移性前列腺癌患者的总生存期[4]。由于对前列腺癌的认识不断深入以及早期诊断与治疗技术的进步，前列腺癌的病死率已较20多年前明显下降[5]，目前, 前列腺癌患者的5年生存率可达98.1%，10年疾病特异性生存率大于90%[6]。随着前列腺癌患者生存期的延长，长期ADT治疗的患者数量也显著增多，在ADT能够明显降低肿瘤的生长以及疾病特异性症状、延长患者生存期的同时，也会导致长期的不良反应，其中最具临床意义，对患者及其家庭带来显著影响的不良反应之一，即为骨质丢失以及由于骨密度(bone mineral density, BMD)减低所致的骨折风险增加[7]。ADT治疗所带来的不良反应及其对患者总生存与生活质量的影响，应该受到医患双方的重视。

雄激素在脂肪组织与骨骼中经芳香化酶的作用转化为雌激素，骨细胞上有3种类型的类固醇受体，一种为雄激素受体，另两种为雌激素受体(ERα与ERβ)[8]。研究认为，雄激素对骨细胞的作用，主要是雄激素在芳香化酶的作用下转化为雌激素，再与骨细胞上的ER结合，从而促使与骨基质形成有关的mRNA合成及蛋白质的产生[9]。循环睾酮水平的降低，造成骨质重吸收的增加与新骨形成的抑制，即破骨细胞活性增强，骨质溶解，骨矿物质被释放进入血循环，最终导致BMD逐渐下降及骨折风险的明显增高[8]

40岁以后，男女两性的骨骼肌总量均逐渐减少，BMD的年丢失率为0.5%～1.0%，研究表明，在50～100岁男性人群中，随着年龄的递增，血浆中游离睾酮浓度降低与骨骼总量减少相关[10]。其他导致骨质疏松的危险因素还包括酗酒、糖尿病、维生素缺乏、长期使用糖皮质激素、运动减少等[11]。

前瞻性研究发现，ADT治疗1年后的患者，其BMD减低了约5%～10%[12]。在随后的ADT治疗过程中，BMD仍将以每年2%～4.5%的速率丢失，其丢失的速率明显高于普通人群每年生理丢失约0.5%～1%的速率[13]。骨质疏松症在美国普通人群中的发生率约为12%, 在ADT治疗4年后，约有50%的患者将会出现骨质疏松症，治疗8年后，骨质疏松症的患者更高达80%[14]。在两项基于SEER(surveillance epidemiology end results)数据的研究中，一项研究指出，ADT治疗将会增加患者21%的骨折发生风险[15]；另一项对于超过5万名ADT治疗患者的研究发现，其5年ADT治疗的骨折发生风险为19.4%，且随着治疗时间的延长，骨折发生风险明显增高[16]。

骨折患者需要更加强化的治疗及更多的照顾与康复协助，许多患者可能再也无法自主活动，同时，骨折的发生也造成了患者及家属在社会、心理及经济上更大的负担[8]。一项英国的研究表明，髋骨骨折的患者，其治疗费用约为12 000英镑，而对于骨质疏松与骨折风险的筛查、评估及预防性治疗的费用，仅约每年335英镑[17]。在美国，每年用于治疗与骨质疏松症相关的骨折事件的费用约为41亿美元，而只需提高针对患者的健康关注、进行BMD监测及预防性治疗，可以大大减低社会的健康成本并明显提高患者的生活质量[18]。

二、骨健康检查及骨相关事件的预防与治疗

骨质疏松与骨折作为ADT治疗的高风险不良后果，许多研究建议，除了ADT治疗开始前应进行的基线BMD测定及每年定期的BMD复查外，还应以WHO骨折风险评估表(fracture risk assessment tools, FRAX)对患者进行定期的骨折风险评估[16，19]。所有进行ADT治疗的患者，应通过食物或药物进行钙剂及维生素D的补充，双磷酸盐类制剂能够有效提高患者的BMD，对于BMD检测发现有骨质疏松症或既往有骨折病史的患者、FRAX评估有骨折高风险的患者，应该使用该类药物进行骨质疏松症与骨折的预防[20]。FRAX对于骨折风险的定义[20]：10年内骨折发生风险：低危：<10% ；中危：10%～20%；高危：>20%，或髋骨骨折风险>3%。

行ADT治疗的患者应该常规运用钙剂与维生素D。美国国家骨质疏松症基金会(National Osteoporosis Foundation, NOF)推荐对所有年龄>50岁的男性人群，每日应该从食物或药物补充剂中摄取至少1 200 mg 钙与800～1 000 IU 维生素D，这个推荐，对于行ADT治疗的前列腺癌患者也是一个可取的建议[21]。

双磷酸盐类制剂能够增加BMD。2001年的一项研究发现，单独应用亮丙瑞林的患者，约有3.3%的患者出现腰椎骨质丢失，2.1%的患者出现股骨大转子骨质丢失，1.8%的患者出现骨盆骨质丢失；而那些在应用亮丙瑞林同时加用了帕米磷酸盐(60 mg, 每12周一次)的患者，BMD则无减低[22]。最近的一项研究也发现，在ADT治疗的同时加用利塞磷酸钠与仅以ADT治疗的患者相比较，治疗2年后，前者没有明显骨质减少的现象[23]。另外一项2003年的研究也认为，唑来磷酸盐及阿仑磷酸盐均能保护行ADT治疗的前列腺癌患者减少BMD的丢失，该试验每3个月给予唑来磷酸盐4 mg，共1年，能够增加BMD均值5.6%，而在空白对照组患者，其BMD平均丢失2.2%[24]。一项最近(2013年)的研究发现，与空白对照组比较，每日摄取钙剂100 mg，维生素D 400 IU，同时每周口服阿仑磷酸钠70 mg的ADT治疗之前列腺癌患者，其脊柱BMD较治疗前增加了1.7%，而空白对照组BMD减少了1.9%[25]。一篇2012年的有关15项相关试验文章的综述发现，在总共2 634例患者中，双磷酸盐能够显著降低骨折发生的风险，并减少骨质疏松的发生率[26]。

在其他可能导致BMD减低的因素中，一项ADT治疗前列腺癌患者的研究发现，具有其他骨质疏松发生风险因素的患者比例为：49.3%的患者吸烟、3.3%的患者有皮质类固醇使用病史、2%的患者有甲状腺功能亢进症、13.3%的患者有酗酒史、1.2%的患者既往有骨折病史[27]。

美国癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)于2009年正式推荐行ADT治疗的患者，应进行治疗开始前的基线及随后的每年一次定期的BMD测定；并于2012年推荐以FRAX对该类患者进行骨折风险评估[28]。2013年，美国NOF对其有关处理骨质疏松症发生风险的指南进行了更新，新的指南推荐，所有年龄在50岁以上的患者，如果需要进行有可能导致BMD减少的药物治疗，均应以骨密度检测仪(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)对治疗前的BMD进行基线检测[29]。文献认为，适当的体育锻炼、日光浴、戒烟、减少饮酒量及补充适量的钙剂与维生素D能够降低但并非完全能预防骨质疏松症的发生[30]。

三、行ADT治疗患者骨健康的管理现状

在NCCN与NOF关于ADT患者骨并发症处置指南与临床实际之间，还存在着较深的鸿沟。一项2015年的大型多中心回顾性研究发现，共有30 846例行ADT治疗的前列腺癌患者符合研究条件，其中，那些既进行了基线BMD测定又应用了双磷酸盐制剂进行预防性治疗的患者，仅有278例，只占所有患者人数的0.9%；接受了基线BMD监测但没有应用双磷酸盐制剂的患者2 702例，占所有患者总数的8.76%；接受了双磷酸盐制剂治疗但未行BMD检查的患者931例，占患者总数的3.02%；绝大多数的病例(87.3%，n=26 935)既没有进行BMD测定，也没有应用双磷酸盐制剂[31]。另一项研究指出，在2 290例符合研究条件的患者中，仅有197例(8.6%)的患者进行了基线BMD检测[32]。2012年美国新墨西哥州的一项研究发现，仅有约13%的患者进行了基线BMD检测，21%的患者进行了双磷酸盐类制剂的预防性治疗，16%及10%的患者分别进行了钙剂或维生素D的补充[33]。另外一项单中心的研究指出，约有58.8%的患者进行了治疗开始前的基线BMD DXA检查，其中，约20.3%的患者进行了随后的BMD随访监测，12.7%的患者应用了双磷酸盐治疗，35.6%的患者及36.9%的患者分别进行了钙剂与维生素D的补充[34]。另一项研究发现，仅有9%的患者进行了这一检查[35]。一项加拿大的研究发现，自从不列颠哥伦比亚省癌症机构2004年发布有关行ADT治疗的前列腺癌患者应该进行BMD检查后，该省进行BMD检查的ADT前列腺癌患者比率由以前的7.5%上升到了25%[36]，而另一项加拿大的研究也发现，其比率自1995年以来有增加的趋势，2008年达到了18%[37]。ADT治疗可以导致患者骨质疏松症及骨折的发生率明显升高，而BMD检查能够帮助医生了解患者的BMD状况并评估骨折发生的风险高低，有利于进行相应的更个体化治疗方案的制定[38]。

这种临床实际与NCCN及NOF指南之间存在明显差距的现象具有全球的普遍性[4]，并间接导致了该类患者骨相关事件如脆性骨折的增加，患者生活质量的下降及家庭与社会成本的提高。而这些，完全是可以监测与预防的。我国目前还缺乏对于ADT治疗前列腺癌患者之骨健康管理的大宗临床研究。

四、造成目前状况的可能原因分析

造成这种指南与临床实际之间脱节的具体原因目前尚不清楚，可能的影响因素有：①临床医护人员对于骨质疏松的危害及骨折的高风险，尚缺乏足够的认识[32]；②AUA、EAU、CUA等学会指南对于行ADT治疗的前列腺癌患者尚缺乏骨并发症防治方面的具体要求；③患者对于长期行BMD检测、药物预防及生活方式改变等的依从性不高[39]；④其他社会经济文化等因素也是导致这种差距的原因[8,32]。

有研究发现，在年龄>75岁的患者人群与66～74岁的人群比较，其运用DXA的比率稍高；对于非癌症人群，经济收入较低者较少运用DXA检查；居住于大城市的ADT治疗患者，其DXA检查率要高于居住于小城镇的患者；种族因素方面，非洲裔美国人的DXA检查率仅有白人的一半[5]。

医生可能低估了男性人群骨质疏松症的危害及行DXA监测对老年人的益处，一项针对印度大型医院医生的问卷调查表明，仅有约50%的被调查医生对其患者进行了有关ADT治疗可能导致骨质疏松症及骨折风险增加的说明，男性人群与女性相比，获得的有关骨质疏松症的警示以及预防与治疗及生活方式改变等方面的知识更少，超过一半行ADT治疗的前列腺癌患者并没有获得有关治疗相关不良反应，包括骨质疏松及骨折风险增加的提醒，而且，大多数的患者也没有进行恰当的维生素D与钙剂的补充[40]。

另一项研究也发现，患者的特征对于其是否行BMD测定及是否应用双磷酸盐存在影响[31]：除了85岁以上年龄段的患者外，随着年龄的增加，BMD的检查增多；不同的种族之间，BMD的检查情况不同，黑人进行BMD检查的人数少于白种人，而亚洲人进行BMD检查的人数较白种人群高；患者肿瘤的分期不同，进行BMD检查的患者比率也有区别，分期较高的患者(T3)比分期较低(T0～T1)者具有较高的BMD监测率；位于美国不同区域的患者，进行BMD检查的比率也有区别，居住于西部的人群较其他区域的人群进行BMD 检查的比率高，居住于中西部、东北部、南部的人群与西部比较，行BMD检查的比率更低，如果以中西部地区人群进行BMD检查的比率为基数，则西部人群的BMD检查率要较之高20%。患者特征对于应用双磷酸盐的影响：较高年龄的患者(80～84岁)比相对年轻的患者(65～69岁)应用双磷酸盐的比率高；与早期患者(T0～T1)比较，T2～T4期患者的双磷酸盐使用率更高；不同地区应用双磷酸盐的差异，西部地区人群应用双磷酸盐的比率较东北部与南部地区人群高。

五、建议

在指南的层面对ADT治疗前列腺癌患者之骨相关事件的防治需加强要求；就医护人员对该类患者需进行BMD检测、骨折风险评估及预防性治疗的必要性与迫切性进行教育与指导；对患者及其亲属在疾病的认识与治疗可能导致的并发症及其危害方面进行普及教育，增强与巩固患者的依从性；开展进一步的研究以了解导致临床与NCCN等指南存在差距的具体原因，以改善该类患者的预后。

六、总结

骨质疏松症与骨折风险增加作为ADT治疗可能出现的潜在不良后果，许多文献及NCCN与NOF指南等均建议对ADT患者进行骨质疏松的监测及应用WHO骨折风险评估量表对其骨折风险进行评估。但目前，临床实践与指南之间还存在较大的鸿沟。在开始ADT治疗前，所有患者均应进行DXA扫描以获取基线BMD值，并进行每年一次的BMD复查；对于所有行ADT治疗的患者均应进行钙剂与维生素D的补充。双磷酸盐类制剂能够有效地提升ADT治疗患者的BMD值，尽管并非所有进行ADT治疗的患者都要补充双磷酸盐，但对于基线BMD监测发现有骨质疏松的患者、既往有骨折病史的患者等，双磷酸盐类制剂的预防性应用是必要的。

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(本文编辑：熊钰芬)

通信作者：钟朝晖，E-mail：jzhonguro@163.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.019

(收稿日期：2016-01-02)