血管老化研究热点的聚类分析

李彦文　叶田园　林　灵　乌恩奇　李志勇

(中国中医科学院中医药信息研究所，北京　100700)



血管老化研究热点的聚类分析

李彦文叶田园1林灵1乌恩奇1李志勇1

(中国中医科学院中医药信息研究所，北京100700)

摘要〔〕目的对近年来血管老化的研究热点进行文献聚类分析。方法采用Pubmed分面检索与聚类分析系统，以“Vascular Aging(血管老化)”为检索主题词，提取Medline对血管老化涉及的药物、疾病、症状、基因本体与基因蛋白等聚类信息，并进行文献验证与分析。结果经聚类发现与血管老化相关的主要疾病10种，如高血压、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等；获得了血管老化相关的基因本体信息，从生物过程分析涉及血管扩张、血管生成、细胞凋亡等；从分子功能上涉及激活乙醇胺磷酸胞苷酰转移酶、激活脱氧核糖二嘧啶光裂解酶和激活RNA指导的RNA聚合酶等；细胞组件有胶原蛋白、基底膜、染色体端粒酶等；获得血管老化相关基因60个；在药物方面聚类得到血管内皮生长因子、去甲肾上腺素等主要化药15种，茶树根、昆布、大蒜等中草药30种。结论PubMedplus是一种非常实用的生物医药信息文本挖掘工具，对血管老化研究热点的聚类分析将为基础和临床研究提供极具价值的线索。

关键词〔〕血管老化；PubMedplus

1中央民族大学中国少数民族传统医学研究院

第一作者：李彦文(1980-)，女，博士，助理研究员，主要从事中医药信息学研究。

血管老化曾被认为是导致心脑血管疾病和神经退行性疾病的一个必然发展的风险因素〔1～3〕，但新的观点表明可通过适度干预血管老化而实现老年健康目标〔4〕。Pubmed分面检索与聚类分析系统是基于Pubmed的一款文献分析软件，采用Pubmed官方授权的接口，可从期刊、国家、机构、作者等30多个层面实现对文献的聚类分析。本文利用PubMedplus文献聚类功能，描绘近年来血管老化的研究热点，以期为血管老化相关疾病的预防与基础研究提供新的线索。

1数据来源及分析方法

使用PubMedplus，以“Vascular Aging(血管老化)”检索pubmed，检索日期为2013年10月，共检出文献15 702条。采用PubMedplus提供的分析方法，对血管老化相关疾病、症状、生物学过程、功能基因、使用的药物等进行分析。经专业判断，剔除重复内容。

2结果与分析

2.1与血管老化相关的疾病将聚类疾病信息在Medline中与“Vascular Aging”共检，并剔除重复项，得到与血管老化相关的疾病，以文献数量作为排序依据，前10位依次为高血压(Hypertensive disease)2 779篇；动脉粥样硬化(Atherosclerosis)1 814篇；阿尔茨海默病(Alzheimers disease)1 533篇；心血管疾病(Cardiovascular diseases)1 503篇；老年性痴呆(Dementia)1 452篇；记忆障碍(Memory disorders)139篇；过早老化综合征(Premature aging syndrome)119篇；高胰岛素血症(Hyperinsulinism)51篇；血液凝固障碍(Blood coagulation disorders)33篇；Werner综合征(Werner syndrome)19篇。与血管老化关系最为密切的疾病仍是高血压、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等。

2.2血管老化相关症状经PubMedplus聚类，剔除重复项并选择篇数≥20的症状，依次为：僵硬(stiffness)731篇；体重问题(body weight problem)577篇；无感觉(absence of sensation)154篇；无力虚弱(asthenia)119篇；癫痫发作(seizures)94篇；心绞痛(angina pectoris)92篇；抑郁症状(depressive symptoms)59篇；疲劳(fatigue)77篇；高碳酸血症(hypercapnia)44篇；晕厥(syncope)37篇；头痛(headache)35篇；眩晕(vertigo)34篇；肌肉抽搐(muscle twitch)25篇；运动功能减退(hypokinesia)23篇。血管老化是一个渐进的生物过程，涉及血管细胞、酶、生物化学变化及信号通路修饰等，虽然已知其与动脉硬度增加、中央弹性动脉扩张及血管内皮功能受损等病理过程关联〔5〕，但并无典型的临床变化特征益于确诊。无症状表现(absence of sensation)亦是血管老化早期预防的难点，有研究者提出采用X射线与CT图像进行血管钙化定量评估以了解血管老化进展〔6〕。

2.3血管老化相关的基因信息聚类将文献聚类得到的血管老化相关基因信息，在NCBI的GenBank数据库中进行修正，保留源于人(Homo sapiens)的基因信息，剔除无用或错误信息，以文献数量作为该基因的关注度并排序。见表1。

表1　与血管老化相关基因的信息

2.4血管老化基因本体(GO)分析GO是在生物信息领域广泛使用的本体，表示生物知识基因产物功能的信息〔7〕，涉及生物过程、 分子功能、细胞组件之间内在的关系〔8〕。GO和GO注释是生物信息管理和知识发现的重要资源〔9〕。Zhang等〔10〕即利用GO和KEGG的pathway数据库预测了年龄相关性眼黄斑变性(AMD)的致病基因与信号通路。本文分别对血管老化涉及的生物过程、分子功能、细胞组件进行GO聚类，剔除重复项并选择篇数≥20的文献，其中血管老化涉及的分子功能有：激活乙醇胺磷酸胞苷酰转移酶(ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity)342篇，激活脱氧核糖二嘧啶光裂解酶(deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity)303篇，激活RNA指导的RNA聚合酶(rna-directed rna polymerase activity)212篇，激活MAP激酶(map kinase activity)137篇，胰岛素样生长因子受体结合(insulin-like growth factor receptor binding)112篇，激活氧化物歧化酶(superoxide dismutase activity)111篇，成纤维细胞生长因子受体结合(fibroblast growth factor receptor binding)110篇，血小板源性生长因子受体结合(platelet-derived growth factor receptor binding)90篇，白细胞介素-6受体结合(interleukin-6 receptor binding)89篇，激活泛素蛋白连接酶(ubiquitin-protein ligase activity)85篇，激活β-肾上腺素能受体(beta-adrenergic receptor activity)60篇，激活α-肾上腺素能受体(alpha-adrenergic receptor activity)39篇，与白细胞介素-1受体结合(interleukin-1 receptor binding)30篇，激活过氧化物酶(peroxidase activity)24篇，激活磷脂酶A2(phospholipase a2 activity)20篇。血管老化涉及的生物过程有：血管扩张(vasodilation)851篇，血管收缩(vasoconstriction)547篇，血管生成(angiogenesis)516篇，细胞凋亡(apoptosis)434篇，依赖于DNA的转录414篇，细胞循环(cell cycle)191篇，血小板聚集(platelet aggregation)120篇，细胞周期的调控(regulation of cell cycle)101篇，细胞增殖(cell growth)92篇，生物矿化组织的发展(biomineral tissue development)54篇，平滑肌细胞增殖(smooth muscle cell proliferation)54篇，突触传递(synaptic transmission)53篇，神经发生(neurogenesis)44篇，血压调控(regulation of blood pressure)38篇，肌细胞增殖(muscle cell proliferation)36篇，一氧化氮生物合成过程(nitric oxide biosynthetic process)31篇。血管老化涉及的细胞组件有：胶原蛋白(collagen)794篇，基底膜(basement membrane)236篇，质膜(plasma membrane)201篇，染色体端粒区(chromosome;telomeric region)165篇，subrhabdomeral池134篇，轴突(axon)125篇，细胞骨架(cytoskeleton)117篇，髓鞘(myelin sheath)115篇，质体球(plastoglobule)103篇，Ⅲ型中间丝(type iii intermediate filament)102篇，内质网(endoplasmic reticulum)87篇，基底层(basal lamina)51篇，过氧化物酶体(peroxisome)46篇，弹性纤维(elastic fiber)43篇，肌浆网(sarcoplasmic reticulum)36篇，神经丝蛋白(neurofilament)24篇。

2.5血管老化相关的化药聚类经Pubmedpro聚类，剔除重复项并选择文献数量排序前15的药物，其中血管内皮生长因子504篇，去甲肾上腺素359篇，血管扩张剂291篇，抗高血压药255篇，抗氧化剂244篇，胰岛素167篇，血管收缩剂164篇，精氨酸139篇，硝普钠128篇，糖胺聚糖127篇，去氧肾上腺素114篇，血管紧张素转换酶抑制剂111篇，雌激素108篇，异丙肾上腺素103篇，依前列醇92篇。经文献验证，血管内皮生长因子、血管紧张素转换酶抑制剂、血管扩张剂等均具有调控血管的作用。雌激素对血管内皮具有保护和调控作用，可通过增加内皮型一氧化氮合酶(NOS)和调节前列环素、血栓素A2的释放而增加血管内皮细胞内源性NO水平，调节血管张力〔11〕。左旋精氨酸对缺血后血管新生有促进作用，其能诱导人低氧诱导因子(HIF)-1表达，增加缺氧耐受和增强血管内皮生长因子(VEGF)的保护内皮作用〔12〕。珠母贝糖胺聚糖能抑制肿瘤血管生成〔13〕，而异丙肾上腺素能损伤血管内皮分泌功能，致P-选择素、人组织型纤溶酶原激活因子(tPA)等分泌增多，cNOS活性下降〔14〕。

2.6血管老化相关中草药的聚类文献聚类发现对血管老化有影响的中草药共30种，未在表2列出的有鸡内金、豌豆、麦芽、番荔枝、马钱子、海藻、猪胆汁、川芎、白芥子、向日葵花、蓖麻子、元宝草、番木瓜、丹参、刺桐花、水牛角，无法指认的有GOU Shu Pi、XIANG Hei Zhong Cao Zi、HA Jie、HA Shi Mo、YE ZI。凡属《中国药典》(2010年版)收载的中草药，按《药典》补充来源、功效；未在《药典》收录的中草药，从其他书籍中补充来源、功效，并以文献篇数排序，见表2。经文献再验证，茶树根能抗动脉粥样硬化〔15〕；昆布多糖具有调血脂、降血糖、抗凝血、抑制血管生成等作用〔16〕；大蒜素能抗糖尿病所致的大鼠血管内皮损伤〔17〕，抑制家兔血管成形术后的内膜增生，干预血管重塑〔18〕；红花的活性成分羟基红花黄色素能促进血管内皮细胞黏附和提高内皮细胞线粒体活性〔19〕。

表2　血管老化防治用中草药信息

1)参考《中华人民共和国药典》(2010年版)

从海量文本中发现潜在规律和趋势为主要任务的文本挖掘工具越来越受到科研工作者欢迎，其对文献的分类、回归、聚类和关联等功能可以帮助科研工作者更快地发现有益信息。Medline是当前国际上最权威的生物医学文献数据库，PubMed分面检索与聚类分析系统是基于Medline和Pubmed搜索引擎的文献检索和聚类分析工具，分为定制版(PubMedplus)和免费版(PubMedpro)，具有辅助检索、课题辅助分析、指导文章发表和机构分析等功能，除了可实现对文献发表年代分布、产出机构、发表期刊、作者与合作团队、国家地区等的聚类外；利用主题词间聚类还能发现潜在的研究热点，这一功能是通过对文献涉及的药物、疾病、治疗、症状、基因本体、基因蛋白、食品、解剖等的文本聚类和排序得到的。本文即是使用了PubMedplus的主题词间聚类，对血管老化相关的研究热点进行了聚类和分析。虽然导致心血管疾病的危险因素如高血压、高胆固醇血症已有有效方法控制，但血管硬化、重构等“血管老化”异常病理改变对心血管疾病发生的影响却往往被忽略〔20〕。新近的研究越来越将血管老化指向动脉粥样硬化、脑卒中、老年性痴呆等疾病的危险因素。本文结果将有益于血管老化的临床观察、诊断与防治；而在GO、基因蛋白方面的聚类信息将为基础研究工作提供有益指引。

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〔2015-03-17修回〕

(编辑袁左鸣)

·心、脑血管及代谢性疾病·

Information visualization analysis of the hotspots research in the vascular aging

LI Yan-Wen，YE Tian-Yuan，LIN Ling，etal.

Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the research hotspot of vascular aging in recent years.MethodsThe cluster information of drugs,diseases,symptoms,gene ontology and gene protein which were related to vascular aging were extracted by Aced research and cluster analysis of Pubmed.ResultsThere were 10 main diseases related to vascular aging:hypertention,atherosclerosis,Alzheimer's disease,and so on.Biological process of gene ontology contained vasodilation,angiogenesis,apoptosis,etc.Ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity,deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity,RNA-directed RNA polymerase activity and other molecular function,collagen,basement membrane,plasma membrane and other cell components participated in vascular aging.60 related genes were obtained.In the determination of drugs,15 kinds of chemical drugs and 30 kinds of traditional Chinese medicines were obtained.ConclusionsPubMedplus is a very useful text mining tool for biopharmaceutics information.Cluster analysis of vascular aging will provide valuable clue for fundamental and clinical studies.

【Key words】Vascular aging;PubMedplus

通讯作者：李志勇(1978-)，男，博士，副研究员，硕士生导师，主要从事中药与民族药的药效与物质基础研究。

基金项目：国家自然科学 (No.81473797)；北京市教委青年英才项目(No.YETP1293)

中图分类号〔〕R54〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0058-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.025