胰岛素联合沙格列汀治疗中国彜族2型糖尿病患者的临床观察▲

陈 飞 何文学 段家武 许丹桂 苟小军

(1 上海市宝山区中西医结合医院内分泌科，上海市 201999，E-mail：cf18616806738@163.com；2 云南省南涧彝族自治县人民医院内科，南涧县 671000；3 云南省大理白族自治州第一人民医院中西医结合科，大理白族自治州 671000；4 上海市宝山区中西医结合医院药剂科，上海市 201999)

临床创新

胰岛素联合沙格列汀治疗中国彜族2型糖尿病患者的临床观察▲

陈 飞1何文学2段家武2许丹桂3苟小军4

(1 上海市宝山区中西医结合医院内分泌科，上海市 201999，E-mail：cf18616806738@163.com；2 云南省南涧彝族自治县人民医院内科，南涧县 671000；3 云南省大理白族自治州第一人民医院中西医结合科，大理白族自治州 671000；4 上海市宝山区中西医结合医院药剂科，上海市 201999)

目的 观察胰岛素联合沙格列汀治疗经胰岛素治疗无效的彜族2型糖尿病的临床效果。方法 选择146例经胰岛素治疗无效的彜族2型糖尿病患者，随机分为3组，其中沙格列汀组49例，给予胰岛素联合沙格列汀治疗；胰岛素调整组49例，给予胰岛素治疗；二甲双胍组48例，给予胰岛素联合二甲双胍治疗，疗程均为12个月。观察3组患者治疗前后FBG、餐后2h血糖(2hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)及低血糖发生率、胰岛素用量等指标。结果 与治疗前比较，治疗后 3组患者FBG、2hBG、 HbA1c水平明显下降(P<0.01)，并且沙格列汀组FBG、2hBG、HbA1c水平低于胰岛素调整组、二甲双胍组(P<0.01)；治疗后沙格列汀组空腹C肽、2h C肽、HOMA-β水平明显上升(P<0.01)，而其他两组治疗前后空腹C肽、2h C肽水平、HOMA-β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组胰岛素用量比较，差异有统计学意义(P<0.01)，沙格列汀组胰岛素用量最少。结论 对胰岛素治疗无效的彜族2型糖尿病患者给予适量胰岛素联合沙格列汀治疗可有效降低患者FBG、2hBG、HbA1c水平，改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，值得临床推广应用。

2型糖尿病； 胰岛素； 沙格列汀；彜族

临床上，糖尿病患者主要采用胰岛素治疗，但因部分患者存在胰岛素抵抗，即使采用大剂量胰岛素依然无法获得理想的血糖控制效果，因此临床上针对该类患者通常采用联合用药治疗，以提高临床疗效。本研究选择146例经胰岛素治疗无效的彜族2型糖尿病患者进行临床研究，在患者接受适量胰岛素治疗的基础上加用沙格列汀联合治疗，获得良好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年11月至2014年2月云南省大理白族自治州南涧彜族自治县人民医院门诊和病房收治的经胰岛素(诺和锐30)治疗后，不能有效控制血糖值的彜族2型糖尿病患者146例。纳入标准：(1)所有患者诊断均符合1999年联合国世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准[1]：FBG≥8 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour blood ylucose，2hBG)≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≥8.5%。(2)胰岛素每日用量≥50 U。(3)糖尿病病程5年以上，使用人重组胰岛素或胰岛素类似物规范化治疗3年以上，血糖控制不佳。(4)在当地居住的彜族居民。排除标准：(1)各种胰腺炎和胰腺损伤引起的糖尿病；(2)糖尿病急性并发症、无意识低血糖或严重低血糖反复发作、严重肝脏、肾脏、心脑血管疾病的患者。通过随机数字表法将146例患者随机分成3组，沙格列汀组49例，男性21例，女性28例，年龄(54.00±0.87)岁；胰岛素调整组49例，男性27例、女例22例，年龄(55.00±0.59)岁；二甲双胍组48例，男性25例、女性：23例，年龄(53.00±0.83)岁。3组患者均为彝族，年龄、性别、病程、血糖水平等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经医学伦理委员会批准，所有患者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 3组患者均接受糖尿病教育，掌握胰岛素注射技术及末梢血糖自我检测方法。3组患者均使用门冬胰岛素30注射液[诺和锐30，诺和诺德(中国)制药有限公司，100 U/ml，3 ml/支(笔芯)国药准字：J20140139，生产批号：20130613113]0.6～0.8 U/(kg·d)，3次/d，餐前5 min皮下注射。(1)沙格列汀组：在原诺和锐30用量的基础上每个注射时间点注射总量减少2 U，加用沙格列汀(美国Bristol-Myers Squibb公司，5 mg×7片，生产批号：20130516234)5 mg，口服，1次/d；(2)胰岛素调整组：根据FBG、2hBG、HbA1c基线和指南，调整诺和锐30的用量：空腹血糖为6.1～7.7 mmol/L患者，注射总量增加2 U；空腹血糖为7.8～10 mmol/L患者，注射总量增加4 U；空腹血糖>10 mmol/L患者，注射总量增加6 U诺和锐30。(3)二甲双胍组：先用二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.25 g/片，生产批号：130323102) 0.25 g/次，3次/d，若能耐受1周后增加为0.5 g/次，3次/d，并根据血糖值调整诺和锐30的用量：FBG<5 mmol/L患者，注射总量减少2 U，空腹和餐前血糖≥5 mmol/L患者，维持基础治疗。3组患者治疗周期均为12个月。

1.3 观察指标 观察治疗前以及治疗12个月后3组患者FBG、2hBG、HbA1c、餐后2h C肽、胰岛素用量、空腹胰岛素水平、胰岛功能评估(HOMA-β)以及低血糖发生率等指标。

1.4 检测方法 采用日立全自动生化仪(型号：T020200T/H)，应用葡萄糖氧化酶法测定FBG、2hBG；采用Siemens公司IMMULITE化学发光仪(型号：SP-Max 1800L)测定C肽；采用Bio-Rad公司全自动糖化血红蛋白仪(型号：QMT8000)检测HbA1c。

1.5 统计学分析 运用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，采用t检验，多组均数比较用单因素方差分析，并采用LSD-t法进行两两比较，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者各观察指标比较 与治疗前比较，治疗12个月后，沙格列汀组空腹胰岛素、餐后2h胰岛素水平明显下降(P<0.05)，而其他两组治疗前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗后FBG、2hBG、 HbA1c水平明显下降(P<0.01)，并且沙格列汀组FBG、2hBG、HbA1c水平低于胰岛素调整组、二甲双胍组(P<0.01)；治疗后沙格列汀组空腹C肽、2h C肽、HOMA-β水平明显上升(P<0.01)，而其他两组治疗前后空腹C肽、2h C肽水平、HOMA-β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组胰岛素用量比较，差异有统计学意义(P<0.01)，沙格列汀组胰岛素用量最少。见表1。

表1 3组治疗前后各观察指标比较(x±s)

注：t值是组内前后配对t检验结果；F值是三组方差分析结果；与治疗前比较，*P<0.01；与调整组、二甲双胍组比较，#P<0.01。

续表1

续表1

注：与治疗前比较，*P<0.01；与调整组、二甲双胍组比较，#P<0.01。

2.2 各组患者低血糖事件发生率比较 治疗期间，3组患者低血糖事件发生率较高，沙格列汀组为20.41%(10/49)，胰岛素调整组为32.65%(16/49)，二甲双胍组为24.49%(12/49)，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，病程长、并发症多。部分2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，通过增加胰岛素敏感性或减轻胰岛素抵抗的方法可有效改善患者血糖代谢情况[2]。

沙格列汀片主要用于治疗2型糖尿病，该药是一种二肽基肽酶4竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，从而降低2型糖尿病患者空腹与餐后血糖浓度。患者用餐以后，小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)，并促进胰岛B细胞以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素，其中GLP-1对胰岛α细胞分泌胰高血糖素具有很好的抑制作用，从而抑制肝脏产生葡萄糖而降低血糖水平[3]，而二肽基肽酶4会使GLP-1和GIP失去活性[4]。

本研究发现，胰岛素治疗无效的中国彜族2型糖尿病患者，在原来胰岛素用量的基础上于每个注射时间点，将胰岛素注射总量减少2 U并加用沙格列汀治疗后，患者的FBG、2hBG、HbA1c明显下降，空腹C肽、2h C肽、HOMA-β明显升高，胰岛素用量明显下降(P<0.01)，提示胰岛素联合沙格列汀治疗可改善2型糖尿病患者病情，降低血糖水平，改善胰岛B细胞功能。二甲双胍组患者给予适量胰岛素加二甲双胍治疗，治疗后患者空腹C肽、2h C肽水平与治疗前比较无变化；胰岛素调整组患者胰岛素用量最大。

2型糖尿病是以胰岛素抵抗和胰岛素缺乏为特征的疾病，控制高血糖是首要目的，目前控制血糖的主要方法是应用胰岛素治疗，但是存在低血糖风险和体重增加的副作用[5-8]，并且部分应用胰岛素治疗的患者餐后血糖不能得到有效控制[9-10]。二肽基肽酶4抑制剂能阻止GL-1和GIP的降解，最终改善血糖水平[11]。本文沙格列汀组患者治疗后FBG、2hBG、HbA1c水平较治疗前明显下降，空腹C肽、2h C肽水平较治疗前明显上升(P<0.01)，说明沙格列汀联合胰岛素治疗可有效改善血糖水平。C肽由胰岛B细胞分泌且不受外源性胰岛素影响，是反映胰岛功能的一项指标，沙格列汀联合胰岛素治疗后，C肽水平增加表明胰岛B细胞功能改善[12]。HOMA-β指数的增加，提示沙格列汀能改善胰岛B细胞功能[13-15]。本研究沙格列汀组患者的HOMA-β较治疗前明显升高(P<0.01)，说明沙格列汀组患者胰岛细胞功能明显恢复。

综上所述，沙格列汀联合胰岛素治疗中国彜族2型糖尿病效果显著，可有效减轻患者的胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素用量，稳定患者血糖水平，改善胰岛B细胞功能，是临床上安全有效的联合治疗方案，值得临床推广。

[1] 冯玉欣,孙正凯,孙 香.瑞格列奈治疗肥胖及非肥胖2型糖尿病疗效对比观察[J].山东医药,2011,51(13):60-61.

[2] Schernthaner G,Gross JL,Rosenstock J,et al.Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea:a 52-week randomized trial[J].Diabetes Care,2013,36(9):2 508-2 515.

[3] 黄晓雯.沙格列汀联合胰岛素用药在2型糖尿病治疗中的临床作用研究[J].北方药学,2016,13(1):78-78.

[4] 林凤平,李彩艳.沙格列汀对糖尿病肾病尿微量白蛋白的影响[J].湖北科技学院学报(医学版),2016,30(1):13-14.

[5] Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(1):193-203.

[6] Charbonnel B,Cariou B.Pharmacological management of type 2 diabetes:the potential of incretin-based therapies[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(2):99-117.

[7] Barnett AH,Cradock S,Fisher M,et al.Key considerations around the risks and consequences of hypoglycaemia in People with type 2 diabetes[J].Int J Clin Pract,2010,64(8):1 121-1 129.

[8] Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach:position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetes Care,2012,35(6):1 364-1 379.

[9] Holman RR,Thorne KL,Farmer AJ,et al.Addition of biphasic,prandial,or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2007,357(17):1 716-1 730.

[10]Gordon J,Pockett RD,Tetlow AP,et al.A comparison of intermediate and long-acting insulins in people with type 2 diabetes starting insulin:an observational database study[J].Int J Clin Pract,2010,64(12):1 609-1 618.

[11]Barnett A.DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J].Int J Clin Pract,2006,60(11):1 454-1 470.

[12]裴晓艳,毕娅欣,金国玺,等.DPP-4抑制剂联合胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病疗效研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,36(35):5 307-5 309.

[13]Rosenstock J,Sankoh S,List JF.Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(5):376-386.

[14]Rosenstock J,Aguilar-Salinas C,Klein E,et al.Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naïve patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2009,25(10):2 401-2 411.

[15]Jadzinsky M,Pfützner A,Paz-Pacheco E,et al.Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy:a randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(6):611-622.

上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(ZY3-RCPY-3-1013)

陈飞(1962～)，男，硕士，主任医师，研究方向：中西医内分泌临床。

苟小军(1975～)，男，博士，副主任药师，研究方向：临床药学与体内代谢研究，E-mail：gouxiaojun1975@163.com。

R 587.1

A

0253-4304(2016)11-1594-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.32

2016-06-03

2016-08-30)