单周多西他赛联合顺铂同步放化疗治疗晚期食管癌的临床效果

盘玉飞 梁百晖 吴冬梅 刘少兵 陈 森

(广西壮族自治区第二人民医院肿瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

论著·临床研究

单周多西他赛联合顺铂同步放化疗治疗晚期食管癌的临床效果

盘玉飞 梁百晖 吴冬梅 刘少兵 陈 森

(广西壮族自治区第二人民医院肿瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

目的 评价单周多西他赛联合顺铂同步放疗治疗晚期食管癌的疗效与安全性。方法 选择晚期食管癌患者35例，在第1、3、5、7、9周的第1天给予多西他赛20 mg/m2及顺铂25 mg/m2化疗，同时行调强放射治疗，2 Gy/d，每周5次，共10周。观察患者的疗效、生存情况、吞咽困难情况及毒副反应。结果 共33例患者完成同步放化疗，其中完全缓解8例(24.2%)，部分缓解20例(60.6%)，病情稳定4例(12.1%)，病情进展1例(3.0%)。治疗前患者出现吞咽困难34例，治疗后吞咽困难完全缓解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，无改善4例(11.8%)，恶化1例(2.9%)。治疗后吞咽困难评分为(2.19±0.37)分，低于治疗前的(3.22±0.41)分(P<0.05)。吞咽困难改善中位时间为29 d，吞咽困难改善的中位持续时间为8.4个月。治疗期间最常见的毒性反应是食管炎，并发气管-食管瘘2例。随访期内死亡23例，中位总体生存时间为26.9个月，中位无进展生存时间为13.5个月；2年、3年无进展生存率分别为38.9%和16.7%；2年、3年总体生存率分别为52.8%和27.8%。结论 单周多西他赛联合顺铂同步放化疗方案治疗晚期食管癌安全、有效，且患者耐受性好。

食管癌；化疗；多西他赛；顺铂；单周；调强放射治疗；疗效；安全性

食管癌在我国是常见恶性肿瘤之一，只有30%～40%的初诊食管癌患者有手术机会，但不符合手术条件，而单纯放疗的患者由于术后局部复发及远处转移率较高，疗效不理想[1]。同期放化疗可缓解患者症状、延长生存期。多西他赛用于治疗晚期食管癌时，可通过阻断G2～M期肿瘤细胞，发挥放疗增敏作用[2]。顺铂可与DNA形成链内和链间交叉联结，破坏DNA功能，阻止DNA复制，达到治疗作用。本文旨在观察采用多西他赛联合顺铂方案同步放化疗治疗晚期食管癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年12月至2011年12月我院收治的食管癌患者 35例，男33例，女2例，年龄45～72岁，中位年龄61岁。美国东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状态评分[3]： 0分20例，1分15例；肿瘤位于颈部1例，食管上1/3部位10例，中1/3部位15例，下1/3部位9例；T分期3期29例，4期6例；N分期1期35例；食管癌国际TNM分级[3]：Ⅲ级19例，Ⅳa级7例，Ⅳb级9例。纳入标准：(1)组织活检病理结果证实为食管鳞癌；(2)因分期晚无法手术，或经多科会诊认为患者因医学原因无法接受手术；(3)年龄18～75岁；(4)ECOG体力状态评分为 0～2分；(5)既往未接受过食管癌治疗；(6)生存预期>3个月；(7)可基于实体瘤疗效评价标准测定病灶[4]；(8)中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；AST与ALT均≤80 U/L，肌酐清除率≥60 ml/min；(9)所有患者均签署书面知情同意书，并获得我院伦理委员会审核通过。排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史者；(2)已有远处转移者；(3)同时接受其他药物治疗者；(4)妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 治疗前评估：进行体格检查及体力状态测定；进行电子胃镜、食管吞钡透视及食管增强CT检查，了解肿瘤情况；依据CT及超声内镜检查、正电子发射计算机断层摄影等结果对肿瘤进行分期。临床TNM分期参照美国癌症联合委员会分期系统[4]。

1.2.2 治疗方案：(1)化疗方案：所有患者在第1、3、5、7、9周的第1天给予20 mg/m2多西他赛(山东鲁抗辰欣药业有限公司，国药准字H20093648)，加入生理盐水250 ml静脉滴注；25 mg/m2顺铂(昆明贵研药业有限公司，国药准字H53020409)，加入生理盐水250 ml静脉滴注，给药时间均不少于60 min。化疗前1 d开始给予地塞米松片(山西敬德堂药业有限公司，国药准字 H14021017)10 mg/次口服，2次/d，连用3 d。2周为1疗程，共计5个疗程。(2)放疗方案：采用调强放射治疗技术，采用医科达直线加速器6-MV X射线进行，2 Gy/d，每周5次，共计10周。大体肿瘤靶区处方剂量5 400 cGy，亚临床病灶及淋巴引流区4 140 cGy，脊髓平均剂量低于4 500 cGy，肺部V20≤30%，V30≤20%；根据肿瘤退缩情况及区域淋巴结转移情况，适量减量。治疗过程中，非血液系统毒性≥3级时，上述药物减量：3级中性粒细胞减少或伴发热，多西他赛药量减少至原剂量的75%； 4级中性粒细胞减少，停用多西他赛。当中性粒细胞减少时使用粒细胞集落刺激因子。如肌酐清除率<60 ml/min，则顺铂减量至原剂量的75%，<50 ml/min时停用顺铂。出现3或4级食管炎、3级中性粒细胞减少伴发热或4级中性粒细胞减少时，中断放疗；当毒性级别恢复到2级后，则继续放疗。对于治疗后仍不适合进行食管切除术的患者，继续进行4个疗程的强化化疗，具体为多西他赛70 mg/m2，顺铂60 mg/m2，每个疗程第1天静脉滴注，21 d为1疗程，并进行同步放疗，放疗方案同上。如治疗后未出现疾病进展，则无需其他治疗。

1.3 观察指标 (1)完成5个疗程后，观察患者临床疗效，疗效评价参考世界卫生组织相关评价标准[3]。完全缓解(complete remission，CR)：所有可测量病灶完全消失，且持续时间超过1个月。部分缓解(partial remission，PR)：所有可测量病灶直径总和缩小≥50%，持续时间超过1个月。稳定(stable disease，SD)：患者病灶缩小<50%，或者增大≤25%。进展(progressive disease，PD)：患者病灶增大>25%。总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)观察患者吞咽情况。吞咽困难治疗评分标准参照文献[1]：0分为无症状，可以咽下所有固体食物；1分为有吞咽困难，但可以咽下大多数固体食物；2分为只可咽下半固体；3分为只可咽下流质；4分为完全吞咽困难，连流质都无法咽下。吞咽困难治疗效果的判断标准：完全缓解：评分减低为0分；有所改善：评分下降但未降低至0分。无改善：评分无变化；恶化：评分升高。(3)观察患者毒副反应。参照世界卫生组织抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分级标准[4]，观察患者白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、食管炎、虚弱、厌食症、恶心、呕吐、气管食管瘘、感染、急性肾损伤等发生情况。(4)计算患者生存率。治疗前2年，每3个月随访1次，第3～5年，每6个月随访1次，以后每年随访1次，直至患者死亡或失访。观察患者的生存情况，包括总体生存(overall survival，OS)时间、无进展生存(progression-free survival，PFS)时间。OS时间定义为自治疗开始至死亡的时间。PFS时间定义为自治疗开始至首次进展的时间。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验，生存曲线采用Kaplan-Meier法分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 35例患者治疗的一般情况 35例患者中有33例按计划完成全部化疗，其中有1例患者因出现菌血症、1例患者身体虚弱而未完成化疗周期。35例患者的多西他赛用量均未减量，有1例患者因肾功能下降，减少了顺铂剂量。

2.2 治疗效果评价 33例患者同步放化疗结束后，CR 8例，PR 20例，SD 4例，PD 1例。不同病理分期患者的治疗效果见表1。

表1 不同病理分期患者临床疗效(n，%)

2.3 吞咽困难变化情况 治疗前35例患者中有34例(97.1%)出现吞咽困难，治疗后吞咽困难完全缓解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，无改善4例(11.8%)，恶化1例(2.9%)；治疗后吞咽困难评分为(2.19±0.37)分，低于治疗前的(3.22±0.41)分(t=11.034，P<0.001)。吞咽困难改善的中位时间为29 d(7～82 d)。吞咽困难改善的中位持续时间为8.4个月。在随访阶段，有11例(31.4%)出现吞咽困难加重。

2.4 毒副反应发生情况 治疗期间，食管炎是最常见的毒性反应。有2例患者分别在同期放化疗治疗结束后1个月及3个月时并发气管-食管瘘，其中1例接受胃造口术治疗，另1例进行空肠造口术治疗。有2例患者于随访3个月及5个月时死于吸入性肺炎。35例患者毒副反应发生见表2。

表2 35例患者治疗相关毒副反应发生情况(n，%)

2.5 生存情况 中位随访时间26.7个月(1.7～52.6个月)。35例患者中有23例死亡，主要死亡原因为并发症感染及老年合并症疾病。中位OS时间为26.9个月(95%CI：9.3，44.5)，中位PFS时间为13.5个月(95%CI：3.7，20.8)，2年、3年无进展生存率分别为38.9%及16.7%，2年、3年总体生存率分别为52.8%及27.8%，见图1。不同病理分期患者的中位PFS及OS见表3。在随访阶段，有11例患者出现局部进展，7例出现远处器官转移，3例同时出现局部进展及远处转移。

图1 不同分期患者的OS(A)及PFS(B)情况

指标Ⅲ期(n=19)Ⅳa期(n=7)Ⅳb期(n=9)中位PFS时间30.317.86.9中位OS时间46.238.014.4

3 讨 论

5-氟尿嘧啶联合顺铂同步放化疗方案是治疗晚期食管癌最常用的治疗方案，但毒副反应发生率高，治疗效果不确定。Cooper等[5]报告应用5-氟尿嘧啶联合顺铂治疗时，只有68%患者完成治疗计划，而10%的患者出现危及生命的毒性反应；纳入的T1～3N0～1M0期患者治疗后预后仍然很差，中位生存时间只有14.1个月，5年生存率只有27.0%；治疗失败原因主要为远处转移及局部肿瘤复发。因此临床上迫切需要新的化疗方案。多西他赛单用或联合其他化疗药物治疗晚期食管癌的效果已经得到证实[2]。多西他赛是公认的放疗增敏剂，晚期食管癌患者应用单周多西他赛方案治疗，中位OS时间为6个月[6]。在晚期食管癌患者的同步放化疗治疗中，药物耐受性及疗效同等重要。在既往采用基于多西他赛的化疗联合放疗方案治疗晚期食管癌的研究中，不同的多西他赛给药方案会导致患者出现不同的毒副反应[7]。采用每3周1次多西他赛联合顺铂的方案比每周1次的方案的血液系统毒性更大，前者出现3级中性粒细胞减少的患者比例大于62.3%[8]，但本研究中患者发生此类不良反应的比例低于3%。

本研究采用单周治疗方案，结果显示，有2.7%患者发生3～4级中性粒细胞减少，食管炎是最常见毒性反应。有学者报告大于3级食管炎发生率为8%～57%[9]。在总放疗剂量为50.4 Gy的常规剂量5-氟尿嘧啶联合顺铂化疗中，3～4级食管炎发生率为29%～42%，而且9%～18%的T4期患者发生食管瘘[10]。本研究中，有22.9%的患者发生3～4级食管炎，气管-食管瘘的发生率为5.8%(均为T4期患者)。以往5-氟尿嘧啶联合顺铂方案常需要进行水化及持续静脉点滴。而本组治疗后85.3%的患者吞咽困难症状改善，治疗过程中均无需鼻饲或肠外营养支持，吞咽困难改善的中位时间为29 d，改善的中位持续时间为8.4个月。Ikeda等[11]报告吞咽困难改善率为67%～91%，而Kaneko等[12]报告吞咽困难改善率为81%。本组患者的吞咽困难改善效果与上述报告相似。本组患者的中位生存时间为26.9个月，3年总体生存率为27.8%；在Ⅲ期局部晚期患者中，中位OS时间为46.2个月；Ⅳa及Ⅳb期发生转移的患者中，中位OS时间分别为38.0个月及14.4个月。

综上所述，单周多西他赛联合顺铂同步放化疗方案治疗晚期食管癌疗效较好，毒副反应可耐受。

[1] 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].第4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:54-57.

[2] Muro K,Hamaguchi T,Ohtsu A,et al.A phase Ⅱ study of single-agent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer[J].Ann Oncol,2004,15(6):955-959.

[3] Mason KA,Hunter NR,Milas M,et al.Docetaxel enhances tumor radioresponse in vivo[J].Clin Cancer Res,1997,3(12 Pt 1):2 431-2 438.

[4] Ogilvie AL,Dronfield MW,Ferguson R,et al.Palliative intubation of oesophagogastric neoplasms at fibreoptic endoscopy[J].Gut,1982,23(12):1 060-1 067.

[5] Cooper JS,Guo MD,Herskovic A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group[J].JAMA,1999,281(17):1 623-1 627.

[6] Font A,Arellano A,Fernández-Llamazares J,et al.Weekly docetaxel with concomitant radiotherapy in patients with inoperable oesophageal cancer[J].Clin Transl Oncol,2007,9(3):177-182.

[7] Pasini F,De Manzoni G,Pedrazzani C,et al.High pathological response rate in locally advanced esophageal cancer after neoadjuvant combined modality therapy:dose finding of a weekly chemotherapy schedule with protracted venous infusion of 5-fluorouracil and dose escalation of cisplatin,docetaxel and concurrent radiotherapy[J].Ann Oncol,2005,16(7):1 133-1 139.

[8] Li QQ,Liu MZ,Hu YH,et al.Definitive concomitant chemoradiotherapy with docetaxel and cisplatin in squamous esophageal carcinoma[J].Dis Esophagus,2010,23(3):253-259.

[9] Al-Sarraf M,Martz K,Herskovic A,et al.Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer:an intergroup study[J].J Clin Oncol,1997,15(1):277-284.

[10]Makino T,Doki Y.Treatment of T4 esophageal cancer.Definitive chemo-radiotherapy vs chemo-radiotherapy followed by surgery[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2011,17(3):221-228.

[11]Ikeda E,Kojima T,Kaneko K,et al.Efficacy of concurrent chemoradiotherapy as a palliative treatment in stage ⅣB esophageal cancer patients with dysphagia[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(8):964-972.

[12]Kaneko K,Ito H,Konishi K,et al.Definitive chemoradiotherapy for patients with malignant stricture due to T3 or T4 squamous cell carcinoma of the oesophagus[J].Br J Cancer,2003,88(1):18-24.

Clinical efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for treatment of advanced esophageal cancer

PANYu-fei,LIANGBai-hui,WUDong-mei,LIUShao-bing,CHENSen

(DepartmentofOncology,theSecondPeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Guilin541002,China)

Objective To evaluate the safety and efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for the treatment of advanced esophageal cancer.Methods Thirty-five patients with advanced esophageal cancer received chemotherapy of docetaxel(20 mg/m2) and cisplatin(25 mg/m2) on the first day of the first,third,fifth,seventh,ninth week,and received intensity modulated radiation therapy(2 Gy/d,five times a week) for 10 weeks.The efficacy,survival rate,incidence of dysphagia and toxic reactions were observed in all patients.Results Of 33 patients,8(24.2%),20(60.6%),4(12.1%) and 1(3.0%) acquired complete remission,partial remission,stable disease and disease progression respectively after concurrent radiochemotherapy.Of 34 patients with dysphagia before treatment,complete remission was observed in 17 cases(50.0%),improvement in 12 cases(35.3%),no improvement in 4 cases(11.8%) and progression in 1 case(2.9%) after treatment.The score for dysphagia after treatment was(2.19±0.37),and was lower than that before treatment(3.22±0.41,P<0.05).The median time of dysphagia improvement was 29 days,and the median duration of dysphagia improvement was 8.4 months.During the treatment,the most common toxic reaction was esophagitis,and tracheoesophageal fistula occurred in 2 cases.Twenty-three patients died during the follow-up.The median overall survival and progression-free survival were 26.9 months and 13.5 months respectively.The 2- and 3-year progression-free survival rates were 38.9% and 16.7% respectively.The 2- and 3-year overall survival rates were 52.8% and 27.8% respectively.Conclusion Concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week is safe,effective and well-tolerated for the patients with advanced esophageal cancer.

Esophageal cancer,Chemotherapy,Docetaxel,Cisplatin,One week,Intensity modulated radiation therapy,Efficacy,Safety

盘玉飞(1977～)，男，本科，主治医师，研究方向：肿瘤放化疗、肿瘤内科及肿瘤生物靶向治疗。

R 735.1

A

0253-4304(2016)11-1517-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.11

2016-03-26

2016-06-27)