呼吸道变应性炎症相关Th细胞因子的研究进展

张 印 崔艺馨 杨明会解放军总医院中医院内科，北京 100853

呼吸道变应性炎症相关Th细胞因子的研究进展

张 印 崔艺馨 杨明会
解放军总医院中医院内科，北京 100853

呼吸道变应性炎症是呼吸系统疾病常见病理学改变，发生机制复杂，多种细胞因子参与其调控，T淋巴细胞相关因子一直是研究的焦点。本文综述了以干扰素-γ（IFN-γ）、白介素（IL-12）、白介素-2（IL-2）为代表的Th1细胞，白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-9（IL-9）、白介素-13（IL-13）为代表的Th2细胞，以及白介素（IL-17）为代表的Th17细胞与呼吸道变应性炎症的关系，希望有助于进一步寻找研究呼吸道炎症发病机制的切入点，探索新的治疗靶区，为呼吸道变应性炎症防治提供更广阔的思路和前景。

呼吸道疾病；变应性炎症；T淋巴细胞

随着环境污染的不断加重，空气质量日趋恶化，呼吸系统疾病的发病率逐年攀升，呼吸道感染、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌患者与日俱增，已经越来越引起人们的普遍重视。咳嗽变异性哮喘是呼吸系统常见的疾病之一，咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽的首要病因（占30%左右），而且大约四分之一的咳嗽变异性哮喘患者可能向典型哮喘转变，严重影响了人们的身体健康和生活质量。

咳嗽变异性哮喘与典型哮喘的发病机制是相似的，以嗜酸性粒细胞等多种细胞参与的气道慢性炎症与气道高反应性为特点。呼吸道变应性炎症以炎症细胞浸润为主要病理学特征，是呼吸系统疾病常见病理学改变。其本身属于变应性和免疫性疾病，亦常以变应性和免疫性因素为诱发因素，可以说免疫机制在炎性反应，特别是慢性炎性反应中极其重要［1］。呼吸道变应性炎症发生机制复杂，多种细胞因子参与其调控。细胞因子主要由T淋巴细胞产生，包括白介素（IL）、干扰素（IFN）等，参与机体细胞免疫反应，并在免疫应答中起调节作用［2］。Th1/Th2失衡是呼吸道变应性炎症发病的重要基础，Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间相互调控、相互影响，组成细胞因子网络，发挥生物学效应。Th1与Th2细胞处于动态平衡，可有效维持机体细胞和体液免疫功能，研究表明［3］呼吸道变应性炎症与Th1/Th2类细胞因子失衡关系密切，Th1/Th2细胞比例降低是呼吸道变应性炎症发生主要因素，且Th2类细胞因子优势表达是其形成及进展的关键机制。也有研究发现Th17细胞是一类起负调节作用CD4+、CD25+T细胞亚群，主要分泌IL-17（IL-17A和IL-17F），可抑制呼吸道变应性炎症的免疫反应。现就呼吸道变应性炎症相关的Th细胞因子的研究进展综述如下：

1 Th1类细胞因子与呼吸道变应性炎症

Th1细胞为抗菌免疫细胞，主要分泌IL-2、IL-12等，介导巨噬细胞活化，产生IFN-γ清除细胞内病原体，参与细胞免疫反应和细胞分化的调节。

1.1 IFN-γ与呼吸道变应性炎性反应

IFN-γ主要由Th1细胞产生，是巨噬细胞活化一个必要的细胞因子，其生物学功能特性：促进细胞表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子；Th0细胞分化为Th1细胞，并抑制Th2细胞的增殖；促进B细胞分化，产生IgA、IgG、IgM等抗体，促进Ig类型转换；激活巨噬细胞、促进其活化；激活血管内皮细胞；抑制IL-4依赖的IgE合成等。激活巨噬细胞，加强活化血管内皮细胞，抑制IgE依赖的IL-4合成等。

IFN-γ在体外可抑制Th2细胞分化，在体内能抑制Th2类反应，且IFN-γ能抑制致敏小鼠抗原所致Th2细胞的活化，具有独特免疫调节作用。英国文献报道［4］特应性哮喘患者的IFN-γ受体基因发生变异。研究报道［5］重症哮喘患者IFN-γ表达细胞增加，IFN-γ表达与气道高反应性调节机制有一定相关性。张晗等［6］研究显示感染BALB/c小鼠模型，血清IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10细胞因子较对照组（健康鼠）显著升高，且IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10水平不随感染时间增加而降低，也不随感染后炎症的好转而下降。IFN-γ能抑制体内IgE的生成［7］，直接通过气道给予IFN-γ 或IL-12，可抑制抗原激发小鼠特应性气道炎症。有研究［8］气道上皮细胞表达IFN-γR的转基因小鼠，雾化吸入IFN-γ后，显著抑制IL-4诱导的B细胞增殖，嗜酸性粒细胞活化、聚集均受抑制，减少黏液腺的分泌，减轻气道阻塞程度，从而缓解气道炎性反应。

1.2 IL-12与呼吸道变应性炎性反应

IL-12在1982年首次被发现，1990年被克隆表达成功，命名为IL-12。IL-12是一种多功能细胞因子，其具有调节淋巴细胞增殖、促进活化T细胞增殖等生物活性。IL-12能促进Th1细胞分化，刺激T细胞和NK细胞产生IFN-γ，可与IL-2协同功能。可调节Th1/Th2平衡；调节IgE抗体产生，IL-12可抑制IgE产生；IL-12通过促进IFN-γ的生产和扩散，增强自然杀伤细胞和T细胞的杀伤活性，来诱导细胞免疫。IL-12在Th1细胞免疫反应的调节过程中起着决定性的因素。IL-12匮乏，Th1反应低下，Th2反应增强，故其对Th1/Th2动态平衡有重要调节作用［9］。IL-12可促进嗜酸性粒细胞的调亡，能有效地防止抗原诱导的嗜酸性粒细胞浸润到炎症部位［10］。Naseer等［11］发现发现IL-12mRNA在哮喘患者的气道中的表达明显降低，变应性鼻炎患者血清IL-12水平亦显著降低。外源性IL-12可抑制小鼠变应性气道炎症，若IL-12的减少可促进Th2细胞因子产生，增加变应性哮喘发生概率。实验研究［12］IL-12对哮喘小鼠的气道炎症治疗作用显著，IL-12正是通过抑制释放炎症介质TNF-α，促进抑炎因子IL-10合成，使炎性反应与抗炎反应达到平衡。应用可以产生IL-12的乳球菌治疗哮喘症小鼠，可以显著抑制Th2型细胞因子的合成，气道高反应、肺内炎症亦显著缓解。以IL-12为靶点的治疗方案有望成为治疗哮喘的新途径。

1.3 IL-2与呼吸道变应性炎性反应

IL-2是Th1细胞因子，是T细胞生长因子，诱导T淋巴细胞增生，促进B淋巴细胞产生IgG抗体。赵庆琪等［13］研究发现支气管哮喘患者血清IL-2水平偏低，经1个月的治疗，IL-2水平显著升高，且与对照组（正常人组）比较差异无统计学意义。急性哮喘发作组患者IL-2含量偏低，并低于缓解期组，随着病情的缓解，IL-2水平升高，并高于急性发作期患者［14］。哮喘患者治疗后，细胞免疫功能也得到改善，Th1/Th2恢复平衡［15］。IL-2促进单核巨噬细胞、NK细胞增殖，在抗感染、抗肿瘤、矫正免疫缺陷等细胞免疫应答的调控中起着重要的作用。

2 Th2类细胞因子与呼吸道变应性炎症

Th2细胞是初始T细胞分化的免疫细胞，通过分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13等细胞因子，促进产生IgE、聚集嗜酸性粒细胞，主要分泌刺激B细胞产生抗体，参与体液免疫，故Th2细胞在呼吸道变应性炎症中发挥正向调节功能。

2.1 IL-4与呼吸道变应性炎症

IL-4由Howard［8］在1982年首次提出。IL-4主要由活化T细胞、Th2亚群产生，是T细胞诱导炎性反应的早期启动因素。嗜酸性粒细胞等均可分泌IL-4，但主要以Th2细胞为主。IL-4对B细胞、T细胞、肥大细胞、单核细胞和造血细胞都具有免疫调节作用。其生物学活性具有种属特异性：可促进B细胞表达MHC-II类抗原，促进B细胞IgE的产生及促进IgG 向IgE转换［16］；可单独维持Th2的增殖；IL-4可与IL-3协同作用，促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及肥大细胞的前体细胞增殖、分化；IL-4能够抑制IFN-Y mRNA的转录，促进B细胞的IgE生成，使免疫系统对小量抗原刺激产生免疫应答［17］。

IL-4能够诱导释放促嗜酸性粒细胞聚集的细胞因子、促炎因子，在哮喘发病机制中，IL-4对过敏原特异性Th2细胞的原始分化和扩增有重要意义，故IL-4在气道炎性反应、气道高反应性以及气道重塑中有着独特作用。

IL-4缺陷型小鼠组中气道过敏性炎症程度较对照组明显减低，在野生型小鼠组中，抗IL-4抗体可完全抑制过敏原所介导的气道炎症进展。喘息性肺炎患者IL-4水平与健康儿童IL-4水平明显偏高［18］，喘息性肺炎患者IL-4/IL-12比值亦显著高于对照组 （健康儿童），Th2型优势免疫应答，这与李宾等［19］的研究结果是相符合的。高IL-4水平还是导致气道高反应性的重要原因，高IL-4水平可能是患者持续咳嗽及喘憋的重要原因，与哮喘亦密切相关。

2.2 IL-5与呼吸道变应性炎症

IL-5在1980年被发现。IL-5这种因子对B细胞和酸性粒细胞增殖及分化均有重要调节作用，曾被命名IgA增强因子（IgA-EF）、B细胞生长因子-Ⅱ（BCGF-Ⅱ）、嗜酸性粒细胞集落刺激因子（Eo-CSF）和嗜酸性粒细胞分化因子（EDF），1986年被统一称为IL-5。IL-5主要是由Th2细胞分泌，在嗜酸性粒细胞的分化、成熟、黏附、增殖、浸润、调亡过程中发挥重要作用。其生物学功能有较严格种属特异性：提供嗜酸性粒细胞从骨髓池释放的信号，加强嗜酸性粒细胞骨髓终末分化，抑制嗜酸性粒细胞凋亡，并增强其生存能力［20］；IL-5能使嗜酸性粒细胞释放具有细胞毒性的嗜酸性阳离子蛋白，强化炎性介质的释放等作用；IL-5以时间依赖的方式刺激生成超氧化酶；提高IL-4增殖诱导B细胞合成IgE的能力。

20世纪80年代中期，有人认为嗜酸性粒细胞是哮喘发病机制中重要的炎症效应细胞。谢正福等［21］发现支气管哮喘患者，将重组IL-5注入肺段支气管24 h后，支气管肺泡灌洗液中酸性粒细胞显著增加。鉴于IL-5是支气管哮喘呼吸道炎症的关键性调节因子，IL-5可作为治疗靶点，通过阻止IL-5的合成或阻断IL-5受体活性治疗哮喘，将成为综合治疗哮喘的新途径。

2.3 IL-9与呼吸道变应性炎症

白细胞介素-9（IL-9）由Uyttenhove等在1988年首次提出。在哮喘发病机制中，IL-9作用于不同的炎性细胞或组织细胞时所产生的生物学效应不同［22］。其生物特性能够促进T细胞在不依赖于抗原环境下克隆扩增，加强Th2类细胞因子的表达［1］；促进B1亚型淋巴细胞扩增，在调控免疫球蛋白合成过程中起重要作用。

诱导嗜酸粒细胞成熟来增加组织中的嗜酸粒细胞，作用于呼吸道黏膜上皮，刺激其黏蛋白和趋化因子；增加肥大细胞的存活率，促使骨髓中肥大细胞释放，参与中性粒细胞诱导的炎性反应；加强平滑肌细胞凝聚嗜酸粒细胞及中性粒细胞的能力。

IL-9属于Th2细胞因子，广泛参与以Th2为特征的如变应性鼻炎、鼻息肉、慢性支气管炎、支气管哮喘等呼吸道炎性病变的病理生理过程，与此同时IL-9亦被认为呼吸道疾病的候选基因和治疗靶向目标。吉均祥等［23］通过临床实验发现变应性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表达状态。近年来，IL-9单克隆抗体已开始用于急性哮喘治疗的动物实验中，抗IL-9单克隆抗体可明显降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎性反应，降低气道高反应性，抗IL-9单克隆抗体对慢性哮喘小鼠模型的炎性反应亦具有调节作用。因而抗IL-9单抗在治疗呼吸炎症性疾病时可作为临床治疗的一种有潜力的技术。

2.4 IL-13与呼吸道变应性炎症

IL-13在1993年被发现。IL-13主要由活化的Th2细胞、肥大细胞、气道平滑肌细胞、CD8+T细胞等产生。IL-13可通过使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞趋化作用，增加呼吸道黏液的分泌，提高气道反应性，加重呼吸道阻塞情况。IL-13在多种变态反应性疾病中起着独特而重要的作用。其生物学活性和功能主要是促进B细胞增殖分化，诱导B细胞产生IgE，调节人体抗体类型之间转换；IL-13能够诱导嗜酸性粒细胞产生；在支气管黏膜层选择性聚集嗜酸性粒细胞、T细胞；参与维持气道黏膜Th2细胞因子表达，提高黏液分泌，使气道壁增厚。

IL-13与变态反应性疾病有关。呼吸道变应性炎症的患者IL-13水平升高［24］，且气道黏膜中IL-13mRNA阳性细胞明显增加，经治疗后IL-13水平则有一定程度的降低［25］。高蔚等［26］提出用布地奈德福莫特罗后患者血清IL-13下降，表明布地奈德福莫特罗尚可控制全身异常的炎性反应。因此，以IL-13为靶点进行免疫干预，可减少或阻断IL-13及IgE的产生，从而提高变应性炎症的治疗效果。

3 Th17与呼吸道变应性炎性反应

Infante-Duarte等首次提出了Th17细胞，Th17细胞亚群，一个与Th1和Th2细胞亚群不同的独立分支，Th17细胞能够分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细胞因子，其中IL-17是最主要的效应细胞因子，Th17细胞作用主要通过IL-17来发挥的。IL-17能诱导趋化因子IL-8释放，激活气道内中性粒细胞，并促进其聚集，这与慢性气道炎症性的气道重塑关系极为密切。IL-17作用于嗜酸粒细胞，可释放细胞因子和化学介质，加重气道炎症。有研究表明［27-28］，过敏性哮喘患者的肺组织、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中，IL-17水平均偏高，IL-17水平与气道高反应的严重程度呈正相关。最近研究提示，IL-17参与哮喘气道重塑，IL-17拮抗剂可减少黏液分泌、降低平滑肌层厚度。

综上所述，Th1/Th2失衡是气道变应性炎症发病的重要基础，Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立的，它们共同组成细胞因子网络，相互调控、相互协同、相互影响，共同发挥生物学效应。虽有许多机制仍未阐明，但随着细胞因子研究的深入，呼吸道炎症发病分子机制逐步探索，将有助于其治疗新作用靶点的发现，拓宽呼吸道变应性炎症防治思路，为防治呼吸道变应性炎症提供更好的前景。

［1］顾之燕.呼吸道炎性反应［J］.中华耳鼻咽喉科杂志，2001，36（S）：397-399.

［2］张仲林，钟玲，袁明勇，等.Th1/Th2/Th17/Treg细胞因子在变应性鼻炎发病中的免疫机制研究［J］.医学综述，2014，20（16）：2906-2908.

［3］马兰，侯安存，吕芳，等.喘息与非喘息型病毒性肺炎患儿淋巴细胞亚群的研究［J］．中国实用儿科杂志，2006，21 （8）：577-580.

［4］吴健，徐军，钟南山.BCG与变应性哮喘TH1/TH2平衡［J］．国外医学呼吸系统分册，2001，21（3）：151-156.

［5］Jing Jii，Wan W.IL-27/IFN-g Induce MyD88-Dependent Steroid-Resistant Airway Hyperresponsiveness by Inhibiting Glucocorticoid Signaling in Macrophages ［J］.The Journal of Immunology，2016，1（11）：4400-4404.

［6］张晗.肺炎支原体感染对BALB/c小鼠气道IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10以及气道阻力的影响［J］.解剖学研究，2014，36（3）：195-208.

［7］Chen X，Liu H，Peng Y，et al．Expression and correlation analysis of IL-4，IFN-γ and FcαRI in tonsillar mononuclear cells in patients with IgA nephropathy ［J］.Cell Immunol，2014，289（1/2）：70-75.

［8］Mitchell C，Provost K，Niu N，et al．IFN-γacts on the airway epithelium to inhibit local and systemic pathology in allergic airway disease［J］.J Immunol，2011，187（7）：3815-3820．

［9］Chensue SW，Ruth JH，Warmington K，et al.In vivo regulation of macrophage IL-12 production during type 1 and type 2 cytokine-mediated granuloma formation ［J］.Immunol，1995，155：3546-3551.

［10］Lee YI，Fu CL，Ye YL，et al.Administration of interleukin-12 prevents mite Der p1 allergen-IgE antibody prodution and airway eosinophil infiltration in an animal model of airway inflammation ［J］.Scant J Immunol，1999，49：229-236.

［11］Liang C，Jiang T．Acupoint autohemotherapy for allergic rhinitis and its effect on serum IL-12 and IFN-gamma［J］．Zhongguo ZhenJiu，2012，32（12）：1077-1080．

［12］王红阳，王袁，王宏丽，等.重组白细胞介素12抑制哮喘小鼠肺部炎症的机制［J］.中国老年学杂志，2014，34（15）：4243-4245.

［13］赵庆琪，姚家平.支气管哮喘患者血清IL-2、TNF-α和Fb检测的临床评估［J］.放射免疫学杂志，2012，25（5）：513-514.

［14］胡林贵，朱纪楼.支气管哮喘患者外周血中IL-2、IL-4、IL-13和IgE的表达［J］.中国当代医药，2011，18（7）：29-30.

［15］叶文杰.小儿支气管哮喘免疫治疗的临床应用［J］.中国医药导报，2008，5（33）：14-15.

［16］Kasaian MT，Marquette K，Fish S，et al．An IL-4/IL-13 dual antagonist reduces lung inflammation，airway hyper-responsiveness，and IgE production in mice ［J］．Am J Respir Cell Mol Biol，2013，49（1）：37-46．

［17］Rana S，Waheed I．Specific post-transcriptional inhibition of mRNA for ligand binding chain of IgE high affinity receptor［J］．Mol Biol Rep，2011，38（1）：675-681．

［18］唐喜春，邓永超，杨娟，等.喘息性肺炎儿童血清IL-4 与IL-12水平分析［J］.国际检验医学杂志，2014，35（12）：1642-1643.

［19］李宾，吴福玲，冯学斌，等．呼吸道合胞病毒毛细支气管炎与支气管哮喘的相关性研究［J］．临床儿科杂志，2012，30（2）：116-119.

［20］王彩凤，邱燕玲，刁诗光，等．儿童哮喘IL-4、IFN-γ与总IgE关系的研究［J］．中国医药指南，2013，11（2）：65-66．

［21］谢正福，覃寿明，柳广南，等.白细胞介素-5趋化酸性粒细胞浸润呼吸道［J］.广西医科大学学报，1998，15（3）：5-7.

［22］Weltman JK，Karim AS.IL-5：biology and potential therapeutic applications［J］．Expert Opinion on Investigational Drugs，2000，9（3）：491-496.

［23］吉均祥，钱炜，邹晨，等.IL-9在变应性鼻炎患者外周血单个核细胞中的表达水平［J］.江苏大学学报：医学版，2010，20（4）：277-281.

［24］Hubeau C，Apostolou I，Kobzik L.Adoptively transferred allergen specific T cells cause maternal transmission of asthma risk［J］.Am J Pathol，2006，168（6）：1931-1939.

［25］郦银芳，于莹，陆志芳.IL-13和TNF-α在肺炎支原体肺炎儿童血清中的表达及意义［J］.中国当代儿科杂志，2010，12（4）：275-277.

［26］高蔚，翁婷.布地奈德福莫特罗对稳定期COPD患者临床疗效及血清IL-13的影响［J］.临床肺科杂志，2012，17（2）：346-348.

［27］Vock C.The other T helper cells in asthma pathogenesis［J］. J Allergy（Cairo），2010，51：92-98.

［28］李鸿佳，王淑娟.Th17与慢性气道炎症性疾病［J］.国际内科学杂志，2007，34（10）：610-613.

Research progress on Th cytokines related with allergic inflammation of respiratory airway

ZHANG Yin CUI Yixin YANG Minghui
Department of Traditional Chinese Medicine，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China

Allergic inflammation of respiratory airway is a common pathological alteration in disease of respiratory system with complicated pathogenesis.Multiple types of cytokines are involved in its regulation，in which T lymphocyte cytokines is always the focus of investigations.This thesis reviewed the relationship between Th1 cells［characterized by the expression of Interferon-γ（IFN-γ），interleukin-12（IL-12）and interleukin-2（IL-2）］Th2 cells［characterized by the expression of interleukin-4（IL-4），interleukin-5（IL-5），interleukin-9（IL-9）and interleukin-13（IL-13）］.Th17 cell［characterized by the expression of interleukin-17 （IL-17）and Allergic inflammation of respiratory airway］，with the hope that this will contribute to the further researches on an entry point for investigating the pathogenesis of allergic inflammation of respiratory airway，to explore new therapeutic target，and provide broader mind and prospect for the prevention of allergic inflammation of respiratory airway.

Respiratory infectious diseases；Airway allergic inflammation；Regulatory T cells

R714.253

A

1673-7210（2016）06（a）-0031-04

2016-02-01本文编辑：赵鲁枫）

全军“十二五”课题重点项目（BWS12J052）。

张印（1977.1-），男，硕士，副主任医师；研究方向：中西医结合诊治呼吸系统疾病和恶性肿瘤。