功能型SIS热熔压敏胶及在外用贴剂中的应用

张瑞杰，赵忠夫,2，张春庆,2，汪 晴

（1.大连理工大学化工学院，辽宁 大连 116024；2.大连理工大学精细化工国家重点实验室，辽宁 大连 116024；3.大连理工大学制药科学与技术学院，辽宁 大连 116024）

功能型SIS热熔压敏胶及在外用贴剂中的应用

张瑞杰1，赵忠夫1,2，张春庆1,2，汪 晴2,3

（1.大连理工大学化工学院，辽宁 大连 116024；2.大连理工大学精细化工国家重点实验室，辽宁 大连 116024；3.大连理工大学制药科学与技术学院，辽宁 大连 116024）

通过阴离子聚合合成功能型苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）共聚物，并采用1H-NMR、FTIR、GPC、DSC表征其化学结构。以功能型SIS共聚物为骨架材料制备了功能型SIS热熔压敏胶，测试其粘附性能及体外药物释放性能。结果表明，引入功能性聚环氧乙烷（PEG）嵌段增加了SIS共聚物的极性，在PEG质量分数为5%时，功能型SIS热熔压敏胶具有良好的粘附性能和亲水性药物释放能力。

热熔压敏胶；功能型SIS；粘附行能；体外药物释放

注射给药和口服给药是2种主要的传统给药方式，但是其药物利用率低，给药效果不理想。近年来出现的经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）具有较理想的药物释放率和利用率，因而发展迅速。TDDS能够将药物通过人体表皮和真皮组织送入人体全身血液系统，实现对患处的局部治疗，其优势在于：（1）药物通过皮肤扩散吸收，避免了药物的“首过效应”，减小了对人体肝脏和胃肠道的损伤，且药物的利用率较高；（2）药物可按照人体所需的速率进入体内，血液中药物浓度的可控性强，血液中药物的浓度曲线较为平缓，避免了口服和注射给药中的“峰谷现象”，降低了不良反应或药物中毒的概率[1]。

TDDS主要由药物、背衬材料、胶粘剂、药物释放促进剂和防粘层组成。其中，胶粘剂是为药物提供缓控释功能的载体，是药物实现经皮传输的先决条件[2]。另外，胶粘剂还为给药贴剂提供主要的粘接力，因此要求胶粘剂基质具有良好的生物相容性、良好的粘附性能、与药物良好的相容性以及优良的药物释放性能[3]。近几年，由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）、增粘树脂、增塑剂和抗氧剂等组成的热熔压敏胶，由于具有载药量大、可重复使用、生产效率高、成本低廉、生产过程绿色环保等优点[4]，且在接触一些特定药物中使用的乙醇时，不会产生溶胀现象[5]，在TDDS胶粘剂领域中脱颖而出。

鉴于SIS嵌段共聚物非极性结构特点，SIS热熔压敏胶体系多应用于亲脂性药物的经皮给药系统。如Mikler[6]使用熔融法和溶剂挥发法制备了载有雌激素或孕激素的SIS热熔压敏胶贴剂。Wang等[7]使用熔融法制备了SIS热熔压敏胶贴剂，并以亲脂性辣椒素、水杨酸甲酯、睾丸素和亲水性盐酸苯海拉明等为模型药物研究了药物在SIS基热熔压敏胶体系中的释放行为、皮肤渗透性、皮肤刺激性及皮肤粘附性能，发现SIS基热熔压敏胶表现出优异的载药能力和稳定有效的药物输送能力。

为了解决亲水性药物在SIS热熔压敏胶中难以释放的问题，迫切需要在体系中引入功能性基团或成分，以改变SIS热熔压敏胶载体非极性的特点。有2种常用方法能够提高SIS热熔压敏胶的极性：一是进行芳香化改性或者在热熔压敏胶体系中加入极性增粘剂，如松香和松香衍生物等。但是，这些添加成分与SIS中苯乙烯链段是部分相容的，会降低热熔压敏胶体系的强度和软化点[8]。二是化学改性，将极性官能团或者极性链段引入到SIS嵌段共聚物中苯乙烯或者二烯烃嵌段上，主要包括接枝法、磺化法、环氧化法、等离子法等[9]。赵旭等[10]在体系中引入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物及聚乙二醇400，所制备的体系亲水性栀子苷24 h的释放度达到96.44%。在各类化学改性方法中，环氧化改性是一种有效且应用广泛的改性方法。该方法利用金属催化剂/过氧化氢、二甲基过氧化酮、间氯过氧苯甲酸以及原位过氧乙酸等氧化剂，在SIS的二烯烃嵌段上引入极性官能基团[12]，达到增加SIS嵌段共聚物极性的目的。Peng Dou等[11]将环氧基团引入SIS分子，所制备体系能使亲水性盐酸麻黄碱12 h内可持续释放20%。

为了制备能满足亲水性药物体外释放的SIS热熔压敏胶，利用原位环氧在SIS主链中引入极性环氧基团，得到环氧化的SIS（ESIS），并以其为骨架材料制备ESIS热熔压敏胶是一种可行的方法[13]。环氧基团赋予ESIS热熔压敏胶与亲水性药物良好的相容性，大大提高了亲水性药物在热熔压敏胶中的释放能力。不过，随着环氧度的提高，ESIS与增粘树脂间的相容性降低，从而会影响热熔压敏胶的粘附性能。为此，Qing Wang[14]将SIS和ESIS的混合物作为骨架材料，制备了SIS/ESIS热熔压敏胶，改善了体系的粘附性能。但是，亲水性药物的释放能力被明显削弱。

另外，Hua Li-li[15]及Zhao Z[16]将亲水性药物释放材料聚乙二醇（PEG）引入到SIS热熔压敏胶体系中，以提高其亲水性药物的释放能力。但是，PEG和SIS嵌段共聚物间的相容性差，显著降低SIS热熔压敏胶的粘附性能。为此，本工作利用阴离子聚合可控性强的特点，在分子水平上设计并合成末端带有功能性PEG嵌段的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯-环氧乙烯（SISO）四嵌段共聚物，并以该共聚物为骨架材料制备功能型SIS热熔压敏胶，用于亲水性药物的释放。由于PEG以共价键连于SIS末端，没有改变橡胶相的分子结构，不会对功能型SIS与C5增粘树脂间的相容性产生影响，因而，PEG嵌段能够在不影响热熔压敏胶粘附性能的前提下提高对亲水性药物的药物负载和药物释放能力。

1 实验部分

1.1 实验原料及处理实验所需试剂药品的来源及规格见表1。环己烷、异戊二烯（Ip）和环氧乙烷（EO）在氩气氛围下，加入CaH2回流3 h后再常压蒸馏，最后放在冰箱中密封备用。

表1 原料来源及规格Tab.1 Source and specification of reagents

苯乙烯（St），首先用质量分数为10%的NaOH溶液洗涤3次，除去其中的阻聚剂；其次用去离子水洗至中性，然后用无水CaCl2浸泡15 d以上；在氩气氛围下，加入CaH2回流3 h后再减压蒸馏，最后放在冰箱中密封备用。

1.2 功能型SIS共聚物的合成与表征

采用图1所示的阴离子聚合合成路线合成功能型SIS共聚物[17]，通过调节苯乙烯、异戊二烯和环氧乙烷3种单体的加入量调控功能型SIS共聚物的分子结构。

通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）和凝胶渗透色谱法（GPC）等表征功能型SIS共聚物的分子结构。

FT-IR表征：取适量干燥后样品溶于氯仿，将溴化钾片用纯氯仿溶剂擦拭干净，取溶有样品的氯仿溶液小心滴加到溴化钾片上，用吹风机吹干溶剂，得到均匀涂布在溴化钾片上的样品薄膜，厚度约为1～3 μm，利用Bruker Vertex-70红外分光光度计，测定样品的红外光谱数据。

1H-NMR表征：在核磁管中，将样品溶于CDCl3，配置浓度为4～40 mg/mL的均相溶液，使用Varian INOVA 400 MHz光谱仪测试，测试温度为25 ℃，内标为四甲基硅烷（TMS）。

图1 功能型SIS共聚物的合成路线Fig.1 Synthesis route of functionalized SIS copolymer

GPC表征：温度为30 ℃，四氢呋喃为流动相，流速1 mL/min，以聚苯乙烯为标准样测试。所用仪器为Viscotek TDA-302（Viscotek Co.,USA），连接有折射率（RI）、紫外（UV）、黏度（VISC）以及小角激光散射四检测器。

接触角测试：采用JY-85接触角测试仪（中国常德仪表公司）测试样品的接触角，以分析样品的表面极性。在平板硫化机中将聚合物加热到160 ℃，压制成厚度为1 mm表面光滑的薄膜，将其放置到接触角分析仪上，利用微量进样器向薄膜表面滴加0.01 mL水，1 min后利用带有测角目镜的测角仪测试其接触角。每个样品测试3次，取其平均值。

1.3 热熔压敏胶样品的制备和表征

功能型SIS共聚物与增粘树脂、增塑剂和抗氧剂在氮气氛围下按照一定比例混合制备热熔压敏胶。首先，将所有物质加入到密炼机中，在120 ℃缓慢混合直到体系完全熔融。在130 ℃，利用TX2003-1小型热熔涂布机将热熔压敏胶涂布成厚度为（100±10）μm的表面平整的均匀薄膜。最后，将耐高温聚酯薄膜（PET膜）的粗糙面用作背衬材料，覆盖在热熔压敏胶表面，并用2 kg的滚筒来回滚压3遍，即可得到热熔压敏胶贴片，将热熔压敏胶贴片在室温下静置48 h后，测试其180°剥离强度和持粘性能。

180°剥离强度：测试标准为GB/T 2792—2014，测试温度为（23±2）℃，相对湿度（50±5）%。

持粘性能：测试标准为GB/T 4851—2014，测试温度为（23±2）℃，相对湿度（50±5）%。

1.4 含药热熔压敏胶样品的制备和表征

在120 ℃，将亲水性药物栀子苷的乙醇溶液加入到热熔压敏胶中，熔融混合均匀后利用TX2003-1小型热熔涂布机在PET膜上涂布，制备厚度为（100±10）μm的均匀薄膜，其含药量为2%。最后，将PET膜的粗糙面用作背衬材料，覆盖在热熔压敏胶表面，并用2 kg的滚筒来回滚压3遍，即可得到含药热熔压敏胶贴片，将热熔压敏胶贴片在室温下静置48 h后，测试其粘附性能，测试标准同1.3。采用Franz type横式扩散池进行含药贴片的体外药物释放实验，利用LC-1100型高效液相色谱仪（安捷伦）测试药物释放量，确定含药贴片释放亲水性药物的能力。

2 结果及分析

2.1 功能型SIS共聚物的合成

SIS通常采用以烷基锂为引发剂的阴离子聚合方法合成，该方法在合成含有环氧乙烷嵌段的SIS共聚物时，环氧乙烷单体（EO）会与活性种形成烷氧基（SIS-CH2-CH2OLi），由于氧离子与锂离子之间是以共价键形式而不是以疏松离子对存在，导致后继的环氧乙烷单体无法进行插入链增长反应。如图1所示，在利用烷基锂作为引发剂合成功能型SIS共聚物时，采用连续加料一锅法合成，在加入环氧乙烷单体之前先加入三异丁基铝（i-Bu3Al）作为助引发剂引发环氧乙烷聚合，从而使得聚乙二醇链段可以在SIS链端连续增长[18]。

功能型SIS共聚物的分子结构用FT-IR、1H-NMR和GPC进行表征。图2是SIS和功能型SIS共聚物（SISO）的FT-IR谱图。在SIS的FT-IR谱图中，1 664 cm-1和1 644 cm-1分别是异戊二烯1,4-结构和3,4-结构的C=C振动吸收峰，1 601 cm-1、1 492 cm-1和1 450 cm-1为苯环的骨架振动吸收峰，888 cm-1和839 cm-1的分别是PI的3,4-结构和1,4-结构的吸收峰。与SIS谱图相比，功能型SIS共聚物在1 099 cm-1处出现1个新的吸收峰，为聚乙二醇嵌段中-C-O-C-的伸缩振动峰，表明环氧乙烷参与到聚合反应中，得到了含有PEG链段的嵌段功能型SIS共聚物。

图2 SIS和功能型SIS共聚物FT-IR谱图Fig.2 FT-IR spectra of SIS and functionalized SIS copolymers

PEG与亲水性药物相容性好，有利于亲水性药物的释放。为了研究PEG质量分数对亲水性药物的承载和释放能力，按图1所示的合成路线制备PEG嵌段质量分数分别为4.3%、6.6%、9.4%和13.2%的功能型SIS共聚物（简写为SISO-5、SISO-7、SISO-10和SISO-13）。图3所示为SIS和功能型SIS共聚物的1HNMR谱图，图中δ=5.12 和δ=4.67～4.75分别为SIS中PI的1,4-结构和3,4-结构烯烃质子峰。和SIS的1H-NMR谱图相比，功能型SIS共聚物的1H-NMR谱图在δ=3.64 处出现1个新的信号峰，是PEG结构中亚甲基（=CH2）上氢的信号峰，说明环氧乙烷结构单元参与聚合反应，形成了含有PEG链段的嵌段共聚物。

图3 SIS和功能型SIS共聚物的1H-NMR谱图Fig.3 1H-NMR spectra of SIS and functionalized SIS copolymers

图4给出了功能型SIS共聚物的GPC谱图，但是，由于功能型SIS共聚物的不同嵌段在GPC流出液中的溶解性不同，需要结合1HNMR和GPC数据计算功能型SIS共聚物的分子质量和分子质量分布[19]，其分子结构如表2所示。

图4 SIS和功能型SIS共聚物的GPC流出曲线Fig.4 GPC chromatograms of SIS and functionalized SIS copolymers

表2 功能型SIS共聚物分子结构Tab.2 Molecular structures of SIS and functionalized SIS copolymers

2.2 功能型SIS热熔压敏胶的粘附性能

选取SISO-5和SISO-10为代表性骨架材料，制备功能型SIS热熔压敏胶（命名为HSISO-5和H-SISO-10），并研究功能性基团的引入对其粘接性能的影响。

分别将SISO-5和SISO-10共聚物与增粘树脂、增塑剂在氮气氛围下按照3：5：2质量比熔融混合，制备H-SISO-5和H-SISO-10。为作对比，以SIS（YH-1105）为骨架材料取代功能型SIS共聚物，在相同条件下制备对照样品（H-SIS），其粘附性能列于表3。表3显示，H-SIS和功能型SIS热熔压敏胶均具有良好的持粘性（＞5 d），且在实验范围内，不同PEG链段含量对于热熔压敏胶的持粘性没有明显影响。和H-SIS相比，H-SISO-5和H-SISO-10均具有更高的180°剥离强度，原因主要在于功能型SIS共聚物中的功能性链段提高了胶粘剂与被粘接表面的相互作用，功能性链段含量越高，其180°剥离强度越大。但是，在剥离实验中H-SISO-10在极性钢板表面有残留，这主要是因为功能性链段含量增加，胶粘剂与粘接表面的相互作用进一步增强，而表现出热熔压敏胶内聚力不足。

表3 SIS及功能型SIS热熔压敏胶的粘附性能Tab.3 Adhesive performances of HMPSAs based on SIS and functionalized SIS

2.3 功能型SIS热熔压敏胶的极性

热熔压敏胶的表面是粗糙的，其极性不能通过直接测试热熔压敏胶的接触角来表征。热熔压敏胶的主要组成为极性的骨架材料和其他非极性的添加剂，因而可以通过测试骨架材料的接触角间接表征热熔压敏胶的极性（见图5）。如图5所示，SIS共聚物的接触角大于100°，显示其具有明显的非亲水性特点。随着功能性链段PEG的引入，相应功能型SIS共聚物的接触角显著减小，但是，当功能性基团的质量分数超过7%后，其接触角又止跌回升。因此，可以判断，功能型SIS共聚物的极性同样会随着功能性基团的引入量增加表现为先增加后减小的趋势。

图5 SIS和功能型SIS共聚物的接触角Fig.5 Contact angle of SIS and functionalized SIS copolymers

功能型SIS共聚物的极性体现出上述变化规律，原因在于SISO-10共聚物的PEG嵌段分子质量较长，更易结晶。如图6所示，SISO-5共聚物的DSC曲线在60 ℃左右出现了1个放热峰，归属于PEG嵌段的部分结晶峰。SISO-10的结晶峰强于SISO-5，故在SISO-10共聚物中有更多的PEG嵌段发生结晶，并被PS和PI嵌段包裹形成核-壳结构[20]，从而使得SISO-10共聚物接触角更大。

2.4 亲水性药物在功能型SIS热熔压敏胶中的体外释放性能

采用栀子苷为亲水性模型药物，研究亲水性药物在功能型SIS热熔压敏胶中的释放情况。如图7所示，栀子苷在H-SIS中几乎没有释放，H-SISO-10中其累积释放率仅为20%，在H-SISO-5中栀子苷的累积释放量达到40%。在H-SIS中，其骨架材料SIS为非极性，添加的其他成分也为非极性物质，非极性的H-SIS与亲水性药物相容性很差，亲水性储库和释放通道无法形成，所以栀子苷在该种热熔压敏胶几乎无法释放。而栀子苷在HSISO-5和H-SISO-10均有明显释放，说明功能型SIS共聚物中的PEG嵌段可以为亲水性药物提供释放通道，亲水性药物通过在PEG相中的溶解和扩散实现了在功能型SIS热熔压敏胶中的释放。但是，药物在结晶性聚合物中的溶解和扩散只能在无定形相中进行，所以与H-SISO-5相比，亲水性药物在具有较高结晶度的H-SISO-10中的释放率较低。

图6 SIS和功能型SIS共聚物的DSC曲线Fig.6 DSC curves of SIS and functionalized SIS copolymers

图7 栀子苷在H-SIS、H-SISO-5和H-SISO-10中的药物释放曲线Fig.7 Accumulative releasing curves of geniposide in H-SIS, H-SISO-5 and H-SISO-10

3 结论

采用阴离子聚合、一锅法制备了PEG嵌段质量分数分别为4.3%、6.6%、9.4%和13.2%的功能型SIS共聚物，根据1H-NMR和GPC准确计算出共聚物的分子质量，功能性嵌段的引入，显著增加了SIS聚合物的极性，该生产途径简单易行、绿色环保，解决了传统极性化改性工艺复杂的问题。以功能型SIS共聚物为骨架，明显地改善了SIS热熔压敏胶的粘附性能和对亲水性药物的释放性能。但是，随着功能性嵌段含量的增加，其对应的结晶峰明显增大，其极性表现为先增加后减小，导致热熔压敏胶内聚力下降，对亲水性药物的释放能力下降。

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Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024, China; 3.College of

Pharmaceutical Science and Technology, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024, China)

Functionalized SIS melt pressure sensitive adhesive and its application in patches for external use

ZHANG Rui-jie1, ZHAO Zhong-fu1,2, ZHANG Chun-qing1,2, WANG Qing2,3

The functionalized SIS copolymers with poly (ethylene oxide) block were synthesized by a anionic polymerization approach. Their structures were characterized by1H-NMR, FT-IR, GPC and DSC. They were used as the skeleton polymer to develop the functionalized SIS hot-melt pressure-sensitive adhesives (HMPSAs). Their adhesive performance and in vitro drug releasing behavior were measured. The results displayed that the introduction of functional poly (ethylene oxide) block can enhance the polarity of SIS copolymers and the functionalized SIS HMPSAs show good adhesive performance and in vitro releasing behavior of hydrophilic drugs.

hot-melt pressure-sensitive adhesives; functionalized SIS copolymers; adhesive performance; in vitro drug release behavior

TQ436+.4

A

1001-5922（2016）09-0029-07

2016-07-04

张瑞杰（1991-），女，硕士，从事热塑性弹性体合成和应用，E-mail：zrj21407080@mail.dlut.edu.cn。

张春庆（1970-），男，博士，副教授。E-mail：zhangchq@dlut.edu.cn；

汪晴（1965-），男，博士，教授。E-mail：qwang@dlut.edu.cn。