基于PiB PET图像感兴趣区域的阿尔茨海默症计算机辅助分析

段火强 舒星辉 徐 俊 蒋皆恢

(上海大学通信与信息工程学院生物医学工程研究所，上海 200444)

基于PiB PET图像感兴趣区域的阿尔茨海默症计算机辅助分析

段火强 舒星辉 徐 俊 蒋皆恢#*

(上海大学通信与信息工程学院生物医学工程研究所，上海 200444)

阿尔兹海默症 (AD) 是一种不可逆的神经退行性疾病，PiB PET成像技术可用于AD的早期诊断。但是，目前临床基于PiB PET图像的AD诊断主要依靠医生视觉评估分析，其缺点为依赖医生经验且耗时，无法实现对患者病情的客观追踪，因此提出一种基于PiB PET图像的计算机辅助分析方法 (CAAD)实现AD诊断。使用基于阈值先验的3D格子玻尔兹曼技术分割ROIs，采用主成分分析 (PCA) 技术提取图像特征，最终采取基于支持向量机(SVM)多项式核模型对特征进行分类。通过对ADNI数据库和上海市华山医院PET中心的149个样本的PiB PET数据进行对比实验，该方法对于ROIs的分割后Dice系数平均准确率为91.53%±3.0%，最终对AD和正常老年组(HC)、轻度认知障碍组(MCI)和HC、AD/MCI和HC的分类准确率分别达到87.01%、93.04%和91.95%。与现有文献的AD计算机辅助诊断相比，所提出CAAD方法的准确率高出约10%。 实验结果表明，该方法能够很好地对AD、MCI和HC进行分类。

阿尔茨海默症；PiB PET图像；图像分割；机器学习；计算机辅助诊断CAAD

引言

阿尔茨海默症 (Alzheimer′s disease，AD) 是一种不可逆的神经退行性疾病，也是老年痴呆症最为常见的形式。众多文献表明，beta淀粉样蛋白沉淀 (amyloid-beta, Aβ)是AD患者大脑的显著特征之一，因此早期检测和发现Aβ对AD的早期诊断具有十分重要的意义[1]。近年来，作为活体人脑Aβ显影技术，11C-PiB PET (carbon 11-labeled Pittsburgh compound B positron emission tomography)成像被广泛地应用在AD的诊断、分类和康复评估[2]。虽然国内外针对11C-PiB药剂开发以及PiB与Aβ结合机理的研究仍在继续，但是当前的研究热点主要集中于基于11C-PiBPET图像对AD病人进行诊断。而对于AD组，轻度认知障碍组(mild cognitive impairment, MCI) 和健康老年人的识别问题仍然是一个研究难题。目前，针对PiB PET技术的诊断主要依靠医生的视觉诊断[3-4]，诊断过程依赖医生主观经验且非常耗时，诊断结论很难帮助医生客观追踪患者病情，因而一种准确的基于PiB PET图像的AD计算机辅助分析 (computed aided AD diagnosis, CAAD)工具对于临床AD诊断具有重要的实践意义。

近年来，为了弥补传统视觉评估方法的缺陷，基于MRI (magnetic resonance imaging)、fMRI (functional MRI)、PET或者是SPECT (single photon emission computed tomography) 等图像的计算机辅助分析工具被广泛应用于AD临床，大多数CAAD方法都包含4个步骤：预处理、分割、特征提取和分类[5-8]。其中，各步骤所使用的技术包括(但不局限于)：基于阈值先验的3D 水平集或格子波尔兹曼 (3D thresholding-lattice Boltzmann method,3D T-LB) 技术用于ROIs分割[9]，主成分分析(principal component analysis, PCA)、独立成分分析 (Independent component analysis, ICA)以及体素强度(voxel intensities, VI) 等技术用于特征提取[5,7]，支持向量机(support vector machine, SVM)、K最近邻分类(K-nearest neighbor, KNN)、极限学习机(extreme learning machine, ELM)等技术用于图像分类[5-7]。

基于医学图像的CAD提供了客观、可靠、行之有效的信息挖掘和数据分析处理方法，并逐渐成为传统临床诊断外的重要辅助诊断方式。然而，文献综述结果表明，目前尚未发现基于 11C-PiB PET 技术的 CAD 方法用于AD诊断。因此，结合以上现有技术，本研究提出一种基于PiB PET图像ROIs分割的CAAD方法用于AD分类，以便辅助临床AD诊断。

1 材料和方法

1.1 材料

本实验总共选取了149组临床数据，基本信息见表1。其中，120组来自ADNI数据库 (adni.loni.usc.edu)，29组来自上海华山医院PET中心。数据的使用已经华山医院伦理委员会批准和ADNI数据库授权。

表1 数据来源基本信息

注: 数据以“均值±标准差”形式呈现。AD—阿尔茨海默病; HC—正常; MCI—轻度认知障碍; MMSE—简易精神状态检查量表；F—女性；M—男性。

Note: Data is presented as the mean ± standard deviation. AD: Alzheimer′s disease; HC: healthy control; MCI: Mild Cognitive Impairment; MMSE: Mini mental state examination: F: female; M: male.

1.2 方法

本次研究的CAAD新方法主要基于Jiang等在2015年提出的PiB PET图像处理与分析模型[7]，方法具体步骤描述如下。

1.2.1 图像预处理

首先，读取原始的PiB PET图像，原始的DICOM (digital imaging and communications in medicine)格式图像均转化成NIfTI(neuroimaging informatics technology initiative) 格式。然后，将所有转换后的图像空间标准化到MNI(montreal neurological institute) 空间。随后，根据文献[10], 将标准化后的图像进行8 mm×8 mm×8 mm的高斯平滑处理，以消除噪声并提高图像信噪比。最后，将平滑后的图像统一转化为[0,255]灰阶的灰度图像。

1.2.2 ROIs分割

为了从PiB PET图像中获取Aβ ROIs，采用基于Aβ ROIs的3D T-LB的分割算法，该分割算法的微观方程[9]可以表示为

(1)

(2)

式中，ρ是为-1的常数，fPET(x,y,z)代表阈值分割后的二值图像，有

(3)

式中，IPET(x,y,z) 代表PiB-PET 图像中点 (x,y,z)对应的体素，TPET，mean代表分割的阈值，有

(4)

式中：IΩi(x,y,z)代表Ωi中5个脑区的中点(x,y,z)对应的体素,i分别代表这5个脑区 (i∈ (1, 2, …, 5)分别对应5个脑区(CAU, FRT, PCG, LTC与PAR)；Ni代表第i个脑区中体素的总数；∘ 代表哈达玛乘积(Hadamard product)。

本实验中，首先获取图像分割算法的初始轮廓，然后将该初始轮廓加到LBM分割算法中，同时设定参数标准差为σ=1.5，LBM方程系数μ=0，ν=1.5，λ=e-3。

1.2.3 特征提取

采用PCA实现数据降维，去除冗余的信息，然后将得到的主要成分作为特征[5]，有

(5)

式中，C是归一化的协方差矩阵，N是样本数，Yi=(yi1,yi2，…,yin)T(i=1,2,…,N)，Y是根据输入的样本集X=[X1, X2,…, XN]得到的。

然后，通过对角化矩阵C，得到特征向量 (主要成分PCs) Ei={Φ1,Φ2,…, Φn}，最后将得到的主要成分作为特征。

本实验选取95%的成分(116个特征PCs)作为输入的特征。

1.2.4 分类比较

为了验证在不同机器学习模型下CAAD是否都能保持较好的诊断效果，设计了如下对比实验：将所有的数据分为3组，分别比较分类的准确率。第1组：ADvsHC；第2组：MCIvsHC；第3组：AD和MCIvsHC。本研究选择了应用最为广泛的SVM分类器，SVM的常见模型[5-7]如下：

(6)

式中，D是训练数据，n代表特征的个数，yi为-1或1，分别代表特征xi所属的类别。

SVM分类器中常见的线性核(SVM-LINE)和多项式核(SVM-PLOY)都被用于分类验证。与此同时，为了验证不同分类器下该CAAD用于AD诊断的效果，进一步比较AD诊断中常用的KNN和ELM的分类算法。

将特征PCs分别输入SVM-LINE，SVM-POLY，KNN以及ELM中 (从前30个到前115个，特征步进为5)，依次进行分类并计算准确率。

1.2.5 方法实现

根据上述数学模型，所提出的CAAD方法的具体实现流程如图1所示。

首先，对原始PiBPET图像数据进行预处理，接着将预处理后的图像IPET采用3DT-LB分割算法分割，根据初始轮廓Φ0以及待分割图IPET，设定初始参数{f00,…,f66}以及g，随后根据参数求出扩散项D和外力项F，最后根据LBM模型进行迭代，当满足迭代次数Iter_num后得到分割结果。然后，采用PCA提取分割后图像的特征Pm_PET。最后，将得到的特征Pm_PET以及对应标签yi组合，采用留一法随机建立148个样本的训练集模型，剩下1个作为测试，循环149次，将149次计算的平均结果作为分类准确率。

2 结果

2.1 不同组的ROIs分割结果

本实验对所有PiB PET数据的Aβ ROIs进行三维分割，图2分别展示了3种来自不同组(AD、MCI和HC组) 的PiB PET图像分割结果。

图1 CAAD系统的流程Fig. 1 The flowchart of the CAAD approach

图2 不同组PiB PET图像Aβ ROIs分割结果示例(Aβ显著的8个断层：第30～65个断层，间隔为5个断层)。(a)HC组；(b)MCI组；(c)AD组Fig. 2 Aβ ROIs segmentation results of three groups (8 Aβ significant slices, from 30th to 65th, slice step is 5). (a) HC group; (b) MCI group; (c) AD group

采用Dice评价指标与医生的手工分割(手工分割是医生借助Grow Cut 3.0 (developed by growup.com) 软件实现的)的结果相比较，3D T-LB算法的平均分割准确率可达91.53%±3.0%，能够满足临床分割的要求。此外，从3组分割结果的显示可以初步看出，AD样本分割出的Aβ沉淀要明显多于MCI和HC样本的Aβ沉淀，这与临床观察结论一致。

2.2 不同分类器下的比较试验

图3显示了不同分类器下CAAD的分类准确率。

图3 不同分类器下CAAD对3组数据的分类准确率。(a)第1组：AD vs HC;(b)第2组：MCI vs HC;(c)第3组：AD和MCI vs HC.Fig. 3 CAAD classification accuracy of three groups with different classifiers. (a) Group 1: AD vs HC; (b) Group 2: MCI vs HC; (c) Group 3: AD and MCI vs HC

可以看出，比较的3组中，在不同分类器的CAAD中，随着特征数目的增加，准确率变化都不大，变化趋势比较稳定, 并且大部分分类器的准确率能达到75%以上。如图3(a)所示，比较AD组和HC组的分类准确率，总体效果是SVM-LINE的CAAD与SVM-POLY准确率相近，两者都优于KNN和ELM。例如，在80个PCs时，SVM-LINE和SVM-POLY的准确率都为85.71%，而KNN的为70.13%，ELM的为63.64%。

在图3(b)中，比较了MCI和HC组的分类准确率，结果表明4组分类器的变化趋势与图3(a)的相似。例如，在70个PCs时，SVM-POLY的准确率为90.43%，KNN的准确率为86.09，SVM-LINE的准确率为83.48%，ELM的准确率为73.04%。在图3(c)中，SVM-POLY的分类准确率总体要优于其他3种分类器，并且在不同的PCs特征下保持相对稳定。比如，在第80PCs时，SVM-POLY能得到91.28%的分类准确率，而SVM-LINE的为83.22%，KNN的为79.87%，ELM的为73.83%。

表2展示4种分类器的最佳诊断准确率，可以看出SVM-POLY的分类器要优于其他3种分类器。在第1组中，它的最佳准确率为87.01%，优于其他3组；在第2组中，SVM-POLY仍是最好的，分类准确率为93.04%；在第3组中，SVM-POLY的分类准确率达到了91.95%。因此，SVM-POLY是本研究中4种分类器里表现最佳的。

表2 4种分类器最佳的诊断准确率

另外，CAAD的耗时也分别被计算出来。其中，3D T-LB的分割算法的时间为6.2±0.1 s，PCA的时耗为118.6s，SVM从训练到测试的平均时间不超过10 s。因此，整个CAAD耗时不超过134.8 s。可以满足临床需求。

2.3 现有AD诊断方法比较

为了验证CAAD方法获得的AD诊断准确率是否能满足临床需要，将该方法与文献中现有的AD诊断方法做了比较[4-6]，如表3所示。

表3 现有AD诊断方法的分类准确率

可以看出，在第1组对AD和HC的诊断中，其他文献的诊断准确率为64%～95%，本研究提出的CAAD的准确率为87.01%，与文献结果比较近似；在第2组对MCI和HC的诊断中，其他文献的准确率仅为56%～85%，而本研究提出的CAAD的准确率达到93.04%，显著优于其他文献的结果；在第3组中，其他文献的准确率为65%～77%，而本研究CAAD的准确率为91.95%，显著优于其他文献的结果。由此可见，本研究提出的CAAD达到了目前文献中AD诊断的准确率，在第2和第3组中甚至表现更优。

3 讨论

本研究基于PiB PET图像，提出一种适用于AD诊断的CAAD工具。相比现有文献，本研究最主要的创新点在于提出用阈值先验的3D格子玻尔兹曼技术分割出Aβ感兴趣区域，并原创性地提出基于PiB PET图像的CAAD流程。结果表明，本研究提出的CAAD工具用于AD诊断，可取得较好的分类准确率。通过与其他文献中现有的AD诊断方法相比较，也进一步验证了本研究的CAAD可用于辅助AD临床诊断。

作为AD的前期阶段，对MCI的早期识别在AD诊断中至关重要。然而，在对MCI患者的早期诊断中，目前的文献中基于MRI和FDG PET等其他图像的CAD诊断工具对MCI患者的识别率普遍偏低，达不到临床医生的要求。此外，其他文献中几乎没有提供视觉评估方法在PiB PET图像对MCI患者的识别结果，这可能是由于PiB PET图像的视觉评估过于主观，容易造成诊断偏差，不同的医生的诊断结果不尽相同，尤其是区分MCI患者。相比而言，本研究提出的CAAD基于3D T-LB的分割算法可作为水平集方法的一种可替代的方法，可准确地提取了MCI患者PiBPET图像中的Aβ ROIs区域；还基于PCA方法对图像进行降维，提取了重要程度高的特征分量。因此，本研究提出的CAAD能较好地识别出MCI患者，可为AD的早期发现及早期干预带来一定帮助。

从理论上讲，相对于区分MCI组和HC组，区分AD组和HC组应更为容易。但需要指出的是，本实验的CAAD对AD组和HC组的分类准确率仅为87.01%，而MCI组和HC组的分类准确率则达到93.04%。之所以出现这种实验结果，在于本实验样本的分布不平衡。在本实验中，MCI组的样本数为72，而AD组和HC组的样本数仅分别为34和43，由于MCI组样本数显著高于另外两组，因此训练出来的分类器会稍微向MCI倾斜，以至于对MCI的识别率更高，最终使得MCI组和HC组的分类准确率高于AD组和HC组。因此，实验样本数的分布在后续CAD的研究中需要加以注意。

在本实验中，采用3D T-LB算法快速分割出显著的Aβ ROIs区域是非常关键的一步，后续的特征提取和分类都是在此基础上进行的。从图2中可以看出，3D T-LB算法能快速且较为准确地分割出Aβ区域，其中一个很重要的原因是PiB PET图像中脑脊液区域与Aβ ROIs区域存在一定的灰度差别。对于具有复杂背景的图像，该算法或许还对纹理等特征加以考虑，这点还有待进一步研究。

虽然经过3D T-LB算法分割出显著的Aβ ROIs区域，并采用PCA方法对数据降维以去除冗余信息，但不同的分类器对本研究CAAD的分类结果仍然有一定的影响。通过与KNN和ELM对比发现，无论是对AD-HC组、MCI-HC组，还是对AD/MCI-HC组进行分类，SVM分类器在3组实验中的表现均优于KNN和ELM的表现，可取得较好的分类结果，尤其是在使用多项式核时，对3组数据的分类均达到最佳效果。该结果表明，不仅是分割出感兴趣区域和提取有效特征，在CAAD的最后一环节，所采用的分类器仍然会对最终结果产生影响，因此对比不同的分类器在CAAD以及其他计算机辅助诊断工具中是十分必要的。本研究对SVM (POLY核、LINE核), KNN和ELM这3种分类器的对比结果或许可为后面的研究提供一个参考。

尽管本研究提出的CAAD能很好地实现AD诊断，但仍存在不足之处，比如在图像预处理中选取了8 mm×8 mm×8mm的高斯核进行平滑处理。众多文献[10-12]均表明，不同大小的高斯核平滑对随后的ROIs分割和精度有一定影响。因此，高斯核大小对本研究提出的CAAD分类结果的影响还有待进一步研究。在PCA降维过程中，提取了116个PCs特征用于CAAD，这些PCs占了原始图像95%的信息，然而是否剩下5%的特征能取得更佳的分类准确率仍是未知。此外，由于样本大小的限制和分布不平衡，可能造成分类器的表现偏差。

4 结论

为了实现针对PiB PET图像的计算机辅助分析，本研究提出了一种基于3D T-LB 算法的ROIs分割的PiB PET图像的分析方法。它主要包含4个步骤：预处理、ROIs分割、特征提取和分类。149组临床数据的分类实验结果表明，本研究提出方法能够很好地用于AD和HC组、MCI和HC组以及AD、MCI和HC组之间的分类。

(致谢 感谢吴冰晶和温军玲对本文提出的宝贵意见，同时感谢ADNI数据库所提供的数据。)

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A Novel Computer Aided Alzheimer′s Analysis Approach Based on Regions of Interests of PiB PET Images

Duan Huoqiang Shu Xinghui Xu Jun Jiang Jiehui#*

1(InstituteofBiomedicalEngineering,SchoolofCommunicationandInformationTechnology,ShanghaiUniversity,Shanghai200444,China)

Alzheimer′s disease (AD) is an irreversible neurodegenerative disease. PiB PET imaging can be used for AD diagnosis in the early stage. However, AD clinical diagnosis based on PiB PET technology is mainly based on visual assessment currently, which relies on the subjective experience of radiologists, leading to inaccurate and inadequate results. This study therefore proposed a computer aided AD diagnosis (CAAD) approach. The CAAD approach applied 3D thresholding-lattice boltzmann model foramyloid-beta (Aβ) ROIs segmentation, PCA method for feature extraction, and SVM with polynomial kernel for AD classification. In order to verify the CAAD approach, comparison experiments were carried out by selecting a total of 149 PiB PET datasheets from ADNI database and PET center of Huashan Hospital (Shanghai). Results showed that the average accuracy rate of ROIs segmentation was 91.53%±3.0% in term of Dice coefficient. Besides, the classification accuracy of the novel CAAD approach for AD-healthy control (HC), mild cognitive impairment (MCI)-HC and AD/MCI-HC achieved 87.01%, 93.04% and 91.95%, respectively. Compared with the AD diagnosis methods in literatures, the CAAD approach could achieve a better accuracy of about 10% higher. These results indicated that the CAAD approach proposed in this study achieved the excellent performance for AD, MCI and HC classification.

Alzheimer′s disease (AD); Pittsburgh compound B positron emission tomography (PiB PET) image; segmentation; machine learning; computer aided AD diagnosis(CAAD)

2016-01-07， 录用日期:2016-08-10

教育部留学回国人员科研启动基金([2014]1685)；上海市高校青年教师培训资助计划

R318

A

0258-8021(2016) 06-0641-07

# 中国生物医学工程学会高级会员(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: jiangjiehui@shu.edu.cn