基于混合准则的IMRT计划优化

郭彩萍 舒华忠 桂志国 张丽媛

1(中北大学电子测试技术国家重点实验室，太原 030051)2(中北大学仪器科学与动态测试教育部重点实验室，太原 030051)3(太原工业学院电子工程系，太原 030008)4(东南大学影像科学与技术实验室，南京 210096)

基于混合准则的IMRT计划优化

郭彩萍1,2,3舒华忠4*桂志国1, 2张丽媛1, 2

1(中北大学电子测试技术国家重点实验室，太原 030051)2(中北大学仪器科学与动态测试教育部重点实验室，太原 030051)3(太原工业学院电子工程系，太原 030008)4(东南大学影像科学与技术实验室，南京 210096)

在适形调强放射治疗计划优化方法中，基于广义等效均匀剂量(gEUD)的生物优化不能较好地控制靶区剂量覆盖特性，基于剂量体积(DV)的物理优化不能反映组织对剂量的非线性反应，为此提出一种基于gEUD生物准则和物理准则(最小剂量和平均剂量)混合准则约束的方法，结合两类准则的优势，更好地兼顾靶区剂量覆盖特性和保护危及器官。采用10例前列腺病例数据仿真，从剂量学和生物学两方面比较和评价。混合准则优化较物理准则优化能够在保证靶区剂量覆盖特性相似的前提下，降低危及器官的剂量，直肠的平均剂量、V50和V60，膀胱的平均剂量、V65、V70、V75、正常组织并发症概率(NTCP)和gEUD有统计学显著差异(P<0.05)。混合准则优化与生物准则优化相比，一方面靶区剂量覆盖特性得到很大改善，靶区剂量统计指标和生物指标均有显著性差异(P<0.05)；另一方面危及器官得到保护，表现在直肠平均剂量、V50、V60、V75、NTCP和gEUD，膀胱V75和gEUD有显著性差异(P<0.05)。总之，在保证靶区放疗剂量的同时，基于gEUD的混合准则放疗优化能够减少危及器官的照射剂量，为进一步改善靶区剂量覆盖特性、提高治疗增益比提供可能。

gEUD；DV约束；物理优化；生物优化；混合准则优化

引言

在IMRT(intensity-modulated radiation therapy)治疗中，提高治疗增益比，即提高肿瘤控制率(tumor control probability，TCP)，减小正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)是放疗研究者们一直追求的目标[1-2]。现在大部分的IMRT计划系统使用基于剂量-体积(dose-volume,DV)或剂量的优化法，但满足DV约束的解有很多，不能反映组织对剂量的非线性反应[3]。因此，研究基于物理-生物混合约束优化法和基于生物约束优化具有重要意义。

广义等效均匀剂量(generalized equivalent uniform dose: gEUD)对危及器官有很好的保护价值，可以反映解剖组织结构的非线性剂量反应关系，已有学者对基于gEUD优化方法开展了研究。Wu 等、Dirscherl等、朱琳等分别提出了基于gEUD的生物优化方法[4-6]，这种方法的靶区适形度有所降低；廖雄飞等、张国前等提出了基于gEUD的混合优化方法，并分别在前列腺癌病例和肺癌病例上初步验证了gEUD在放疗优化中的价值[7-8]。

本研究提出了分别以gEUD和物理准则(最小剂量和平均剂量)约束前列腺癌危及器官(直肠、膀胱)、靶区的IMRT计划混合准则优化方法，将其与危及器官采用DV约束的物理优化方法、靶区同样采用gEUD约束的生物优化方法进行比较，可充分体现基于gEUD的混合准则优化方法在放疗优化中的重要价值。

1 材料和方法

1.1 剂量计算

用Ahnesjö提出的标准笔形束模型[9]计算待优化组织中体素的剂量分布，其表达式如下：

(1)

式中：D是待优化组织中体素剂量向量，W是剂量沉积矩阵，由软件CERR(acomputationalenvironmentforradiotherapyresearch)获得；x是射束强度矩阵，为待优化变量。

1.2 基于gEUD的混合准则优化法

1.2.1 gEUD生物准则

gEUD是Niemieko依据Kutcher和Burman的研究报告提出的[10]，为非均匀照射设立可靠标量，有

(2)

式中，N是某优化结构体素的数量，α是组织剂量效应的参数因子，Di代表体素i的剂量。

由Choi等人的研究[11]可知：当α≥1时，gEUD是凸函数，对此优化可以采用梯度优化算法；α<1时，gEUD是凹函数。一般使用较大的α来惩罚危及器官的高剂量分布，本研究中的子目标函数为

fgEUD(D)=H(gEUD(D)-gEUD0)·

(gEUD(D)-gEUD0)

(3)

式中，gEUD0是处方剂量，H是阶跃函数。

在本研究中，取α=8[12],对于直肠和膀胱gEUD0=35Gy[4]。

1.2.2 最小剂量、平均剂量物理准则

靶区采用物理准则(最小剂量和平均剂量)约束，它们本身是凸准则。

最小剂量反映的是靶区内实际剂量低于处方剂量的放射效应，平均剂量准则描述靶区剂量分布均匀性。基于最小剂量和平均剂量的子目标函数分别如下：

(4)

(5)

式中，Dmin为靶区最小处方剂量，Dmean是靶区处方平均剂量。

在本研究中，取Dmin=74 Gy，Dmean=78 Gy。

1.2.3 目标函数设置

采用子目标函数加权和的方法，构建总目标函数如下：

(6)

式中，ωi是权重系数，bladder代表膀胱，rectum代表直肠，PTV代表靶区。

1.3 对比实验

1.3.1 基于gEUD的生物优化法

在基于gEUD的生物优化法中，采用瓦里安放疗系统中内置的目标函数形式[13]，有

(7)

式中，gEUD0i是组织i的处方剂量。

对于危及器官和靶区θ(gEUD-gEUD0)的定义分别如下：

θ(gEUD-gEUD0)=H(gEUD-gEUD0)

(8)

θ(gEUD-gEUD0)=1

(9)

直肠和膀胱的处方剂量、参数α的选取保持不变；PTV的处方剂量gEUD0=77Gy，α=-24[14]。

图1 DV约束函数Fig.1 DV constraint function

1.3.2 DV约束的物理优化法

DVH准则又称为DV约束，可用于描述靶区剂量的均匀性，也可描述正常组织内剂量对体积的依赖程度。DVH准则定义为剂量超过Dmax的体积不超过Vmax%，记为(Dmax,Vmax)。图1为采用约束控制点(D1,V1)的示意图，图中实线为危及器官实际剂量曲线，虚线为理想剂量分布。由DV定义可知，图中由实际剂量曲线、(D1,V1)、(D1,V2)和(D2,V1)围成的区域内的剂量不满足DV约束。DVH准则不是凸函数，研究中采用Wu等提出的等效凸准则的方法[15]构建子目标函数惩罚不满足DV约束的剂量，有

(10)

式中，N是采用DV约束组织内的体素数目，D1是DV约束剂量处方点，D2是DV约束体积处方点V1在实际剂量曲线上对应的剂量，Di表示体素i的剂量，H(·)表示阶跃函数。

在DV约束优化实验中，靶区约束保持不变。根据表1所示Marks等人提供的临床实践指导每个危及器官使用的3个DV约束控制点(直肠：(50Gy,V1)，(60Gy,V2)，(75Gy,V3)；膀胱：(65Gy,V4)，(70Gy,V5)，(75Gy,V6))[16]，每个约束控制点采用式(10)函数形式。基于DV约束优化的总目标函数如下：

(11)

由于病人之间的差异，直肠(V1、V2、V3)和膀胱(V4、V5、V6)可以在表1的基础上适当的放松和收紧。

1.4 优化算法

(12)

(13)

(14)

(15)

采用式(7)进行的生物优化问题属于非凸优化问题，只能使用随机类的优化方法。在研究中采用模拟退火算法(SA)，SA来源于固体退火原理，具有搜索全局极小值的能力。SA使用Metropolis等人提出的概率接受新状态准则(Metropolis准则)来接受退火过程中产生的新状态，以此跳出局部极值[18]。

1.5 实验方法

2 结果

2.1 剂量学比较

2.1.1 DVH曲线

采用混合优化法、物理优化法和基于gEUD生物优化法，10例前列腺病人的平均DVH优化结果如图2所示。与基于DV的物理优化计划相比，基于gEUD混合优化计划结果中，危及器官的DVH曲线左移，剂量明显降低，而PTV的两条DVH曲线基本重合，保证了对靶区的剂量覆盖。基于gEUD的生物优化与其他两种方法相比，虽然前者更好地降低了危及器官的高剂量区域，但是靶区的均匀性和覆盖特性明显降低，出现了大量的冷点和热点。

图2 10例前列腺病人采用混合优化方法、物理优化法和生物优化法的平均优化结果。(a)靶区 DVH曲线；(b)直肠和膀胱的DVH曲线Fig.2 Average optimization results using hybrid optimization method, physical optimization method and biological optimization method in 10 prostate cases. (a)PTV DVH curve; (b)DVH curves of Rectum and Bladder

2.1.2Dmin、Dmax和Dmean

由表2可知，混合优化与物理优化相比，靶区剂量、直肠和膀胱的最小剂量和最大剂量评分无显著性差异(P>0.05)，而直肠和膀胱的平均剂量有显著的统计学差异(P<0.05)，在保证靶区剂量的前提下更好地保护了危及器官；与生物优化相比，靶区剂量和直肠平均剂量有显著性差异(P<0.05)，尤其是明显改善了靶区的剂量覆盖特性，而直肠和膀胱的其他剂量统计均无显著性差异(P>0.05)。

2.1.3 Marks评价

Marks临床实践指导评价准则如表1所示，表3为3种优化法的对比结果。从表3中可以看出，采用本研究提出的混合优化方法得到的计划与物理优化计划相比，直肠V50、V60和V75分别降低了2.09%、0.74%和0.21%，膀胱V65、V70和V75分别降低了0.32%、0.34%和0.22%,除了直肠V75之外均有统计学的显著差异(P<0.05)。混合优化计划与生物优化计划相比，膀胱V65和V70无统计学差异(P>0.05)，膀胱V75和直肠的3个Marks指标均有显著性差异(P<0.05)。较其他两种优化方法，生物优化计划使危及器官剂量体积效应总体上都得到改善。

表2 混合优化与物理优化和生物优化相比剂量统计评分比较(±s)

注：与物理优化比较，a代表P<0.05; 与生物优化比较，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

表3 混合优化与物理优化和生物优化相比Marks准则评分比较(±s)

注：与物理优化比较，a代表P<0.05; 与生物优化比较，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

2.2 生物学比较

由表4可知，基于gEUD的混合优化与DV约束物理优化比较，靶区的TCP和gEUD无显著性差异(P>0.05)。同时，危及器官(直肠和膀胱)的NTCP分别降低了2.48%和33.5%，gEUD也都有不同程度的降低，更好地保护了危及器官,其中膀胱生物评分指标表现出显著性差异(P<0.05)。混合优化与生物优化相比，除了膀胱NTCP无显著性差异(P>0.05)之外，优化组织的其他生物学评分均有显著差异(P<0.05)。值得提出的是，同剂量学比较结果一致，生物优化计划比其他两种优化计划能更好地保护危及器官。另外，由于靶区大量剂量热点出现，虽然靶区的生物学统计TCP和gEUD都有所提高，但却是以牺牲靶区的剂量均匀性为代价的。

表4 混合优化与物理优化和生物优化相比生物指标评分比较 (±s)

注：与物理优化比较，a代表P<0.05; 与生物优化比较，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

2.3 gEUD中参数α对混合准则优化方法的影响

随机选取1例前列腺癌病例，测试了gEUD函数中不同的参数α对混合准则优化结果的影响。保持式(6)中的其他参数不变，只改变直肠和膀胱gEUD函数中的参数α，α分别取值5、8、11、13，图3为优化效果。通过比较图3(a)中PTV的DVH曲线可知，参数α的变化对PTV的剂量覆盖特性影响不大。由图3(b)直肠高剂量区域DVH曲线可见，随着α参数的增加，直肠剂量降低区域从低剂量向高剂量移动，同样的结论也适用于膀胱。

图3 在1例病例上使用不同α参数优化得到的优化结果DVH曲线。(a)4种参数得到的DVH曲线；(b)直肠DVH曲线高剂量部分Fig.3 DVH curves after optimization using different parameters α in one case. (a) DVH curves after optimization using four parameters α; (b) High dose region of Rectal DVH curves

3 讨论

虽然大多数IMRT放疗计划系统使用物理优化和评价体系，但由于物理准则无法约束整个优化目标，所以物理优化的使用存在一定的局限性[20]。基于生物准则(gEUD、TCP和NTCP)目标函数的优化可以对整条DVH曲线进行约束，充分体现了优化组织结构对剂量的非线性效应[21]。但是，由于TCP和NTCP模型中生物参数缺乏临床可信性，所以基于二者模型的生物优化尚需完善[22]。基于gEUD优化描述剂量效应关系，放射治疗效果与其他生物学反应(TCP和NTCP)也具有一定关系[23-24]。

从物理优化、gEUD生物优化和gEUD混合优化结果比较中可以看出：一方面，gEUD混合准则优化将生物优化和物理优化的优势合二为一，具体来说在保证与物理优化相似PTV剂量覆盖特性的前提下，能像生物优化一样降低危及器官的受照剂量，为进一步提高TCP提供了可能，对提高患者放疗后生活质量有重要意义；与物理优化相比，基于gEUD优化计划质量的提高，在于gEUD函数简并度的提高拓展了解空间[4,11,25]；与混合优化相比，生物优化计划靶区大量剂量热点的出现，在于α<1时优化主要对低剂量区域进行惩罚[11]。另一方面，与基于DV物理优化相比，混合准则优化简化了IMRT计划的参数，DV物理优化中每个OAR通常需要2～3个DV约束点，而gEUD混合优化中每个OAR只需要1个gEUD函数约束[7]；再则，混合准则优化提高了放疗计划效率，由于混合优化中参数的减少，使计划调整时间减少；另外，gEUD混合准则函数模型属于凸函数，梯度优化算法的使用可以减少优化时间。

参数α对放疗计划质量的影响，在于随着其值的增加，组织中低剂量体素对函数的贡献减少，而赋予高剂量体素更多的惩罚[11]。

值得注意的是，gEUD虽然表达式简单，只有一个参数α，但目前主要是通过临床经验得到其值，没有公认的标准。另外，基于gEUD生物优化中虽然能更好地减少OAR的高剂量照射区域体积，降低危机器官的NTCP，但是提高了PTV的剂量不均匀性，出现了大量的冷点和热点。导致这种现象的原因还不明确，所以基于gEUD的纯生物优化仍值得进一步研究。需说明的是，本研究的病例数尚少，并且只在前列腺病例上验证了新优化计划的可行性，所以还有待大量病例和其他类型病例进行验证。

4 结论

针对广义等效均匀剂量(gEUD)生物准则在危及器官保护方面的作用和能够反映组织结构的非线性剂量效应的优势，提出了一种基于物理-生物混合准则的优化法。在10例前列腺癌病例的数据上，验证了算法的临床可行性。与DV约束优化法和gEUD生物优化法相比，新混合准则优化方法不仅保证了靶区的剂量覆盖特性，而且使危及器官的剂量分布总体上得到了较大的改善，体现了基于gEUD混合准则优化方法能更好地兼顾靶区剂量覆盖和危及器官保护。

(致谢 感谢张鹏程在本文撰写和修改期间的指导。)

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IMRT Plan Optimization Based on Hybrid Criteria

Guo Caiping1, 2, 3Shu Huazhong4*Gui Zhiguo1, 2Zhang Liyuan1, 2

1(NationalKeyLaboratoryforElectronicMeasurementTechnology,NorthUniversityofChina,Taiyuan030051,China)2(KeyLaboratoryofInstrumentScience&DynamicMeasurementTechnology,NorthUniversityofChina,Taiyuan030051,China)3(ElectronicEngineeringDepartment,TaiyuanInstituteofTechnology,Taiyuan030008,China)4(LaboratoryofImageScienceandTechnology,SoutheastUniversity,Nanjing210096,China)

In optimization methods of conformal intensity modulated radiation therapy, the performance of biological optimization based on generalized equivalent uniform dose (gEUD) still requires improvement to control the target dose coverage precisely, while physical optimization based on dose volume does not reflect the nonlinear response of tissue to dose. Hence, a hybrid criteria optimization method integrating the biological criteria (generalized equivalent uniform dose: gEUD) and physical criteria (minimum dose, mean dose) was proposed in this paper. The new algorithm,taking full advantages of these two kinds of criteria, gave consideration to both the dose coverage of the target area and the protection of the organ.Its feasibility was tested on ten prostate cases through evaluation and comparison from the perspective of dosimetry and biology. Compared with physical criteria optimization, the hybrid criteria optimization reduced dose to the organs at risk on the premise that dose coverage characteristics of target were similar, and at the significance level of 0.05, the mean dose for rectum,V50andV60of rectum, the mean dose for bladder,V65,V70,V75,NTCP and gEUD of bladder were significantly different (P<0.05). Moreover, compared with gEUD based biological optimization, on the one hand the target dose coverage characteristics have been greatly improved with dose statistics, and the biological indicators were significantly different (P<0.05); on the other hand, organs at risk got better protection with significant difference (P<0.05) in rectal average dose,V50,V60,V75, NTCP and gEUD as well as in bladderV75and gEUD. In conclusion, gEUD-based hybrid criteria optimization could reduce the dose to OAR that may be helpful to further improve the dose coverage of PTV and to increase the gain ratio of radio therapy while guarantying the dose to PTV.

gEUD; DV constraint; physical optimization; biological optimization; hybrid criteria optimization

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 06.011

2016-01-20， 录用日期:2016-08-28

国家自然科学基金(61271312)

TP391.9

A

0258-8021(2016) 06-0712-07

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: shu.list@seu.edu.cn