限制型心肌病的研究进展

王福军，石 翔，罗亚雄

（湘西土家族苗族自治州人民医院 1.心内二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

·专题 心肌病的诊断与治疗·

限制型心肌病的研究进展

王福军1，石 翔2，罗亚雄1

（湘西土家族苗族自治州人民医院 1.心内二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）又称心内膜心肌纤维化、缩窄性心内膜炎、闭塞性心肌病、限制型心肌疾病。是一种由于心肌僵硬度升高导致以舒张功能严重受损为主要特征的心肌病，表现为心室舒张末容积正常或缩小，心室壁厚度正常或轻度增加而收缩功能大多正常或仅有轻度受损。1995年世界卫生组织及国际心脏病学会（WHO/ ISFC）工作组将其归类为原因不明性心肌病（原发性心肌病中的一种类型）[1]。2006年美国心脏病协会（AHA）提出心肌病新的定义和分类中，首次将其归类为原发性心肌病中混合性原发性心肌病之一[2]。2008年欧洲心脏病学会的定义为在收缩容积正常或降低（单/双心室）、舒张容积正常或降低，以及室壁厚度正常的情况下发生的限制性左心室生理学异常[3]。限制性左心室生理异常的特点为由心肌僵硬度增加所致的左心室充盈状态，表现为心室压力显著升高而心室容积仅轻度增加。

1 流行病学

本病在原发性心肌病中，较扩张型和肥厚型心肌病明显少见。本病呈世界性分布，大多为散发性，确切发病率未明，日本Miura等报道发病率为0.2/10万。RCM分为原发性和继发性，继发性RCM包括一些特殊的心肌疾病，即多系统疾病的一部分，可为浸润性、贮积性疾病。本病多发生于热带和温带地区，如非洲的乌干达、尼日利亚、科特迪瓦等，印度南部和拉丁美洲的一些地区，发病率高。以乌干达为例，死于心衰的患者中14%被诊断为心内膜心肌纤维化，尼日利亚的为10%。在赤道非洲，因限制型心肌病导致死亡的可达15%～20%[4-5]。

我国有散发的病例报道 ，大多数在云南、广西等南方地区。上海第一医学院（复旦大学医学院）附属中医院报告的74例原发性心肌病患者中分析，扩张型52例（70.2%）、肥厚型14例（19%）、限制型8例（10.8%）。解放军总医院心内科从1985年1月至1993年9月住院的125例原发性心肌病中，扩张型93例（74.4%）、肥厚型21例（21.6%）、限制型5例（4%）。广西壮族自治区1996年对66000余名城市居民进行调查，发现原发性心肌病56例，其中扩张型52例，肥厚型4例，未见限制型病例[6-8]。

2 遗传学特点

有关RCM的遗传学研究很少，实际也比较复杂。相同的基因发生不同的突变可引起不同类型的心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异也很大，有时表型可有重叠。最常见的遗传方式是常染色体显性遗传，也可是常染色体隐性遗传。

Menon等于2008年报道了一个常染色体显性遗传心肌病的家族，最先发病者年龄53岁，出现活动后呼吸困难、心悸和运动耐力下降[9]。超声心动图发现双心房明显扩张，舒张功能显著下降，左室收缩功能和内径正常，舒张负荷超声心动图显示当给予舒张负荷后心室舒张功能进行性下降，诊断为RCM。经过家系筛查后发现，受累家族成员表型多样，可表现为RCM、HCM和DCM，经过基因检测后发现所有受累成员均发生肌钙蛋白T突变，第79位冬天氨酸替代了异亮氨酸（179N突变），该突变发生在肌钙蛋白的保守区域。由于肌钙蛋白T的作用是将整个肌钙蛋白分子结合于原肌凝蛋白，因此这一突变破坏了肌钙蛋白与原肌凝蛋白的结合，从而影响粗、细肌丝滑行。肌钙白T突变最早在1994年在HCM患者中被识别，2000年报道该蛋白突变可导致DCM。在2006年，有报道肌钙蛋白T突变引起一例婴儿RCM，患儿血流动力学很不稳定并最终接受了心脏移植。

心脏靶向高表达人肌钙蛋白T-179N突变的转基因小鼠，这些小鼠无心肌肥厚，心肌细胞横桥ATP酶活性和钙活化电流增强，致使心肌细胞ATP快速耗竭，且舒张期钙从肌钙蛋白C解离的速率下降，导致舒张延缓和肌张力增大，最终导致心室舒张末压升高和RCM[10]。

有报道将人的心脏肌钙蛋白I点状突变基因（R192H突变）转染到小鼠心脏，观察12个月后，发现转基因小鼠心脏舒张功能进行性下降至舒张性心衰，其表型与携带有肌钙蛋白I突变的RCM患者很相似[11]。高分辨率超声心动图显示心房扩张，E/A比值倒置，等容舒张时间延长，心排血量明显降低。多巴酚丁胺刺激后可以增快心率，但不能改善心排血量。组织形态学检查发现心肌细胞缩短。为了探明心肌细胞缩短的机制，一项体外研究利用离体大鼠心肌细胞，转染携带有肌钙蛋白I-R193H突变的重组腺病毒体，基因转染后肌丝的等长张力较野生型更大，安静时钙非依赖的肌小节长度缩短，舒张延迟。因此无论是体外还是体内研究均表明心肌细胞缩短。由于肌钙蛋白的R192H突变位于蛋白的羟基末端高度保守区域，因此该研究指出该区域对于维持心脏的舒张功能很重要。

有趣的是，肌钙蛋白I的不同突变可导致RCM或HCM，导致HCM的突变位点有R145G、R145Q、R162W、G203S和K206Q等，导致RCM的突变位点有L144Q、R145W、A171T、K178E、D190G和R192H等。也有研究得出阴性结论，一例54岁男性家族性RCM患者，由于完全性房室阻滞植入双腔起搏器，无骨骼肌病变。经过心脏肌钙蛋白I基因编码序列全长扫描后，并未发现任何突变位点。除了肌钙蛋白之外，有报道靶向激活心室肌细胞的p38MAP激酶，可导致RCM。MAP激酶转基因小鼠，出生后即出现严重的RCM，7～9周后即死[12]。有研究利用电镜检查发现RCM个案患者，线粒体形态异常，糖原堆积，线粒体

tRNA3243点状突变[13]。总而言之，由于RCM发病率低，目前对其遗传学研究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道，且在遗传学方面，RCM和HCM、DCM之间可能有交叉。

3 发病机制

3.1 遗传性因素

有数据表明，约30%病例有家族发病倾向，提示遗传因素参与RCM的发病。家族性RCM与常染色体显性遗传有关。现已发现编码心脏肌节蛋白（包括肌钙蛋白I和肌钙蛋白T）的基因突变是RCM的重要原因；而另一些家族中，RCM与编码结蛋白基因突变有关，患者通常合并有肌肉的受累[14]。需要注意的是，一些继发性的RCM也与遗传相关，如家族性心肌淀粉样变、糖原贮积症等。

3.2 特发性

很多患者找不到任何原因，称为特发性限制型心肌病。

3.3 继发性

RCM最常继发性全身性疾病。全身因素累及心肌（包括浸润性和贮积性疾病）、心内膜（心内膜纤维化、嗜酸性细胞性心内膜炎、心内膜弹力纤维增生症），以及心肌和心内膜同时受累（放射线损害）均可导致RCM。

RCM的病因在成人和儿童有一定区别，成人病因多为心肌淀粉样变及心内膜纤维化，另外特发性和（或）遗传性也不少见。在儿童常见的仍然是特发性和遗传性。

图1 从左至右A室间隔右侧心内膜下纤维化，B室间隔右侧心内膜下灶性疤痕，C部分心肌细胞核大，深染HE×100，D心内膜下灶性疤痕HE×100（引自中国法医学杂志2008：23肖圣兵）

4 病理生理

RCM以单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量下降为特征，但心室壁厚度正常或接近正常。心内膜与心肌纤维化使心室舒张功能发生障碍，还可伴有不同程度的收缩功能障碍；心室腔缩小，使心室充盈受限；心室顺应性下降，回心血流障碍，随之心排血量也减少，造成类似缩窄性心包炎时的病理生理变化。房室瓣受累时可以出现二尖瓣或三尖瓣关闭不全[14-15]。心肌纤维变性、心肌浸润或心内膜心肌瘢痕组织形成是RCM的基本病理特征(图1)。常伴附壁血栓。

5 临床表现

RCM的临床表现与受累心室和病变程度相关。早期可有发热，逐渐出现乏力、头晕、水肿、气促等临床症状。右心病变主要表现为颈静脉压升高、颈静脉怒张、肝大、腹水及下肢水肿等右心衰竭的表现，酷似缩窄性心包炎。左心病变有咳嗽、呼吸困难等左心衰竭的表现，有时伴有肺动脉高压，类似二尖瓣病变。体征以下肢水肿、腹水、肝大为突出表现。可有颈静脉怒张、库斯莫尔（Kussmaul）征阳性（吸气时静脉压升高）、血压偏低、脉压小、心尖冲动减弱、心浊音界轻度扩大、心律失常、可闻及第三心音、第四心音。当合并二、三尖瓣关闭不全时，常常听到二、三尖瓣反流性杂音。双肺可闻及湿啰音。也可有栓塞的表现。

6 辅助检查

6.1 胸部X线检查

可见到心房扩大和心包积液导致的心影扩大，并可显示肺淤血和胸腔积液的情况。

6.2 心电图

心电图改变无特异性。P波增宽、切迹、QRS波群低电压、ST段压低、T波低平或倒置、少数可见异常Q波。可有各类心律失常，以窦性心动过速、心房颤动、右束支传导阻滞等为多见。

6.3 超声心动图

超声心动图是诊断RCM最重要的检查手段。常见双心房明显扩大、心室壁厚度增厚、室壁运动幅度明显降低，有时可见左心室心尖部内膜回声增强，甚至血栓使心尖部心腔闭塞(图2)。房室瓣膜增厚，回声增强。二尖瓣环间隔部组织多普勒显像：收缩速度下降；舒张早期速度下降。如果二尖瓣瓣环间隔和侧壁平均的收缩期及舒张早期速度峰值均小于8cm/s，对诊断限制型心肌病的敏感度为93%，特异度为88%。

图2 A.B左心房明显扩大、心室壁厚度增厚

6.4 CT和磁共振检查

CT扫描、磁共振成像能够准确测定心包厚度，可以用来鉴别RCM和缩窄性心包炎。心脏磁共振成像（MRI）能够提供有关心肌和心包结构的较为精确的空间分辨率，提供了更为全面准确的解剖和组织学信息，是诊断限制型心肌病中非常有用的无创检查方法(图3)。通过延迟增强扫描MRI（DE-MRI）可以直观判断和评价心内膜心肌的纤维化程度；DE-MRI提供较为特征的心内膜下广泛强化（斑马征）将有助于心肌淀粉样变的诊断[16]。

图3 ①左心室短轴面，增强的心肌灌注延迟像，左心室各节段弥漫性强化，呈粉尘状,② 左心室短轴面，弥漫性强化以心内膜下为主，在室间隔形成“斑马征”，右心室壁亦有轻度强化③ 左心室短轴面，弥漫性强化，呈花瓣样,④MR电影四腔心，示双室心尖部闭塞(箭),⑤ 右前斜面，右心室心尖部闭塞，延迟强化可见心尖部心内膜下带状强化,⑥MR电影四腔心，双房高度扩大，两室腔不大，心包少量积液(引自中华放射学杂志2009：43赵世华等)

6.5 放射性核素检查

RCM患者心脏射血分数、心排血量均减小，心室腔缩小，心室舒张期松弛性明显下降。

6.6 心内膜心肌活检

是确诊RCM的重要手段。根据心内膜心肌病变的不同阶段，可有坏死、血栓形成、纤维化3种病理改变。心内膜可附有血栓，血栓内偶有嗜酸性粒细胞；心内膜可呈炎症、坏死、肉芽肿、纤维化等多种改变；心肌细胞可发生变性坏死并可伴间质性纤维化。

6.7 实验室检查

RCM早期，部分患者可见嗜酸性粒细胞增多，免疫球蛋白IgM、IgG异常增高，抗心肌抗体多呈阳性。

7 诊断与鉴别诊断

RCM的诊断目前没有公认的标准，一般要求诊断RCM的患者具有心力衰竭的表现，同时心室并无明显扩张或者肥厚，左心室收缩功能正常而舒张功能下降。超声心动图检查、CT扫描及磁共振成像有助于诊断和鉴别诊断[17-18]。

RCM在临床上与缩窄性心包炎表现相似，应注意进行鉴别。对有急性心包炎、心脏手术、放疗病史、X线示心包钙化、胸部CT或磁共振检查示心包增厚（＞4mm时有价值）而室壁不厚的患者，支持缩窄性心包炎；而对有多发骨髓瘤、淀粉样变性、心脏移植等病史或RCM家族史，心电图上有心房或心室肥大、束支传导阻滞、房室传导阻滞，辅助检查提示室壁增厚而心包不厚，心房明显扩大的患者，支持RCM的诊断。此外，RCM尚需与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、埃布斯坦（Ebstein）畸形和各类继发性RCM相鉴别。

8 治疗

目前对RCM尚缺乏经得起验证的有效药物。临床主要采用利尿药、血管扩张药、钙通道阻滞药及营养心肌药物等。硝酸酯类药物、利尿药可以有效地降低前负荷，减轻肺循环和体循环淤血，降低心室充盈压，减轻症状，改善患者生活质量和活动耐量，但不能改善患者的长期预后。应当注意的是，RCM患者的心肌僵硬度增加，血压变化受心室充盈压的变化影响较大，过度地减轻前负荷会造成心排血量下降，血压下降，病情恶化，故硝酸酯类药物和利尿药要根据患者情况酌情使用。当有腹水或水肿时，最好选用抗醛固酮类利尿药。应用血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药也应倍加小心，因为RCM患者几乎没有增加心搏的能力，急性血管扩张极有可能导致低心排血量和低血压。β受体拮抗药能够减慢心率，延长心室充盈时间，降低心肌耗氧量，有利于改善心室舒张功能，可以作为辅助治疗药物，但在RCM治疗中的作用并不肯定。因心内膜增厚并纤维化，心腔几近闭塞，心脏舒张功能障碍，故洋地黄类强心药物作用不大，若伴有心房颤动可试用毛花苷C或地高辛治疗。有快速心律失常者，可使用胺碘酮转复[19-20]。RCM易发生附壁血栓或栓塞可给予抗凝治疗。对嗜酸性粒细胞增多者，可试用肾上腺皮质激素和免疫抑制药。

对于有明显心脏缺血和（或）晕厥的RCM患者，可考虑置入埋藏式心脏复律除颤器，可能有利于猝死高危病例。对严重的心内膜心肌纤维化可行心内膜剥脱术，切除纤维状心内膜。此手术即时疗效较满意，可延长生命，但长期疗效尚不肯定。若有瓣膜病变也可同时做瓣膜置换术。对已有心源性肝硬化者不宜手术治疗。心脏移植有效，但需在恶病质出现前进行。

9 预后

限制型心肌病的预后较差，尤其是儿童阶段发病的限制型心肌病，有文献报道儿童发病的限制型心肌病在诊断数年之内有60%～100%患儿死亡或接受了心脏移植。而成年发病限制型心肌病在诊断后5年内的心血管相关死亡率为32%～44%。

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ISSN.2095-6681.2016.03.001.02