替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究进展▲

甘剑挺 李 平

(1 广西壮族自治区人民医院心内科，南宁市 530021；2 广西玉林市第一人民医院心内科，玉林市 537000)

·综 述·

替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究进展▲

甘剑挺1李 平2

(1 广西壮族自治区人民医院心内科，南宁市 530021；2 广西玉林市第一人民医院心内科，玉林市 537000)

阿司匹林联合氯吡格雷是急性冠脉综合征患者抗血小板治疗的经典方案，但氯吡格雷存在起效慢、不可逆性结合P2Y12受体及抵抗现象等缺陷。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，其直接作用于血小板P2Y12受体，可在短时间内达到高水平的IPA，并且与P2Y12受体的结合具有可逆性，停药后迅速恢复血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及临床获益。基于现有的证据，替格瑞洛在ACS患者临床应用中应强调个体化治疗原则，以期获得更好的临床疗效。

替格瑞洛；双联抗血小板治疗；急性冠脉综合征

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠脉内不稳定斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的急性心肌缺血综合征，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)及不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)，其中AMI又分为ST段抬高心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevated myocardial infarction,NSTEMI)。欧美及中国现行ACS管理指南及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)指南均推荐阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)。过去十年，阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的基石。然而，氯吡格雷对血小板活性抑制力低、起效慢、个体差异大，据报道15%～48%的患者存在氯吡格雷低反应现象[1～4]。近年来，一些新型P2Y12受体拮抗剂如普拉格雷及替格瑞洛为DAPT带来一些新的观点。一项来自多中心的大型RCT表明普拉格雷可在一定程度上克服上述缺点，但其明显增加严重出血风险[5，6]。Tang等[7]对比新型P2Y12受体拮抗剂与氯吡格雷的出血与缺血事件发生率的Meta分析也证实了这一观点，而ACCOAST研究(一项非STEMI患者接受PCI手术时使用普拉格雷的临床效果的研究)也因为出血风险被提前终止，这限制了其在临床中的应用。替格瑞洛作为一种可逆的、直接作用于血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)的新型P2Y12受体拮抗剂，拥有起效快、抗血小板聚集强度高且作用稳定、停药后迅速恢复血小板活性等优点[8～12]，应用于各类ACS患者可以进一步减少心血管死亡、再次血运重建、再次心肌梗死等发生率，并且不增加主要出血事件的风险[13～15]。本文针对替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征的研究进展进行综述。

1 替格瑞洛的研发历史

P2Y12蛋白主要分布于血小板表面，属于G蛋白偶联受体家族。P2Y12受体的激活是血小板活性的起始步骤，通过级联反应将信号放大，引起强效而迅速的血小板聚集，同时还增加血小板颗粒的释放和增强血小板促凝活性。因此，P2Y12受体是一个较理想的抗栓治疗靶点。最早出现的P2Y12受体拮抗剂噻氯匹啶属于噻吩吡啶类药物(包括氯吡格雷、普拉格雷等)，这类药物的特异性高、效果明显，面世后迅速成为抗栓领域主流药物之一。该类型药物属于前体药物，进入体内后须在肝酶CYP2C19的作用下成为具有活性的代谢产物，通过不可逆的结合P2Y12受体从而发挥作用。这导致该类药物的作用强度相对不稳定，且被抑制的血小板在其7～10 d的生命周期里完全失去活性，必须在停药一段时间后，造血系统形成新的血小板才能恢复血小板功能，将对临床中可能出现的中断治疗(如需要接受冠脉旁路移植术等)或中止治疗(如出现严重出血等)带来可预期的住院周期延长、严重出血事件增加等。因此，研发出可逆的、作用稳定的P2Y12受体拮抗剂替代现有抗血小板聚集药物成为研究热点。替格瑞洛是第一种获得FDA批准上市的直接、可逆的P2Y12受体拮抗剂，Ⅰ期临床试验中单次给药试验表明给予负荷量替格瑞洛后，血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation,IPA)可在2 h内达到88.0%～95.0%，2～8 h内可达到88.0%～100.0%[16～18]。见图1。

图1 替格瑞洛、氯吡格雷和安慰剂的IPA对比(ONSET IPA：首次给药2 h后IPA值。OFFSET IPA：末次给药后4～72 h IPA值。*P<0.0001；P<0.005)

2 替格瑞洛的临床作用

替格瑞洛的经典临床研究包括：DISPERSE[19]、DISPERSE-2[14]、ONSET/OFFSET[18]、RESPOND[20]、PLATO[9]等。表1对上述5个研究做了汇总。基于现有的证据，替格瑞洛对比氯吡格雷表现出更强效的抗血小板聚集作用，在获得更好临床疗效的同时并未增加主要出血风险。

表1 最近发表的某些替格瑞洛和氯吡格雷的研究

注：CAD=冠状动脉粥样硬化性疾病。以P<0.05为差异有统计学意义。

3 替格瑞洛的安全性

替格瑞洛最常见的不良反应为出血，充分平衡出血和缺血风险才能带来更多的临床净获益。早期的DISPERSE研究结果表明替格瑞洛高剂量组出血风险较替格瑞洛低剂量组及氯吡格雷75 mg组高[19]。后续的DISPERSE-2研究进一步探讨了不同剂量替格瑞洛的安全性及有效性，该研究结果表明替格瑞洛(90 mg)组和替格瑞洛(180 mg)组及氯吡格雷(75mg)组三组间全因死亡率、心血管死亡率、主要出血事件和致死性大出血发生率无显著性差异，但替格瑞洛(180 mg)组在随访4周、12周时小出血发生率明显增加[14]。PLATO研究证实了替格瑞洛(90 mg)在特定亚组里有更高的出血风险，这将明显减少替格瑞洛的临床净获益[9]。但一些研究发表了不同的观点，Subiakto等[21]的研究纳入了100例接受PCI治疗的ACS患者，采用TIMI出血标准，排除高危出血患者后有选择性给予替格瑞洛(90 mg)治疗，最终未发现替格瑞洛(90 mg)组及氯吡格雷(75 mg)组非CABG相关的主要出血风险、致死性颅内出血风险有显著差异。近期公布的另外一项大型临床研究ATLANTIC研究[22]也得出了相同的结论。综上所述，替格瑞洛在ACS及稳定CAD患者的治疗中仍有较好的安全性，但需要充分评估出血和缺血风险，遵循个体化治疗原则可带来更多的临床净获益。

替格瑞洛的其他不良反应还可见于呼吸困难、心室停顿、肾功能受损等，但多数患者有良好的耐受性，并在停药后大部分可缓解甚至恢复至基线水平[9，18～20，23，24]。

4 指南推荐

近年来，随着几项大型临床试验结果的公布，替格瑞洛与氯吡格雷对比主要终点事件发生率、心血管死亡率、全因死亡率下降，而不增加主要出血事件发生率，其安全性和临床净获益得到普遍认可，欧美及中国的多项指南均将替格瑞洛作为各类ACS患者的一线推荐甚至首选用药。见表2。

表2 替格瑞洛在中国、欧洲、北美地区ACS诊疗指南中的地位

注：ESC/EACT：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会；NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征；ACC/AHA:美国心脏病学院/美国心脏协会；CCS：加拿大心血管协会；SCAI：心血管造影和介入学会；ACCP：美国胸科医生学会。

5 总结与展望

PCI作为ACS治疗的主流方式，在过去的数年里取得了跨越式的发展，一些过去认为不可攻克的难题如左主干病变、分叉病变及冠脉慢性闭塞性病变正在被征服。与此同时，国内胸痛中心也在飞速发展，越来越多的STEMI患者接受了直接PCI治疗。这些都对抗血小板聚集药物提出了更高的要求，但主流的药物氯吡格雷存在着起效慢、不可逆性结合P2Y12受体及氯吡格雷抵抗现象。替格瑞洛作为一种新型P2Y12受体拮抗剂在一定程度上可以改善这种缺陷，其直接作用于血小板P2Y12受体，无需经肝酶代谢，可在短时间内达到高水平的IPA，并且与P2Y12受体的结合具有可逆性，停药后迅速恢复血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及临床获益[25～28]。因此，替格瑞洛与氯吡格雷相比更契合当前迅速发展的PCI治疗尤其是STEMI直接PCI治疗方式[29，30]。PLATO等临床研究证实了替格瑞洛对比氯吡格雷能降低心血管死亡率、全因死亡率及心肌梗死发生率，但其出血风险的安全性有待更多的研究证实。基于现有证据，替格瑞洛更适合高危缺血风险、高危死亡风险ACS患者，但在临床应用中应强调个体化治疗原则以期获得更好的临床疗效。

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广西科技攻关重点项目(编号：桂科攻14124003-9)；广西玉林市科技攻关项目(编号：玉市科攻1535032)

甘剑挺(1978～)，男，硕士，副主任医师，研究方向：介入心脏病学。

R 541.4

A

1673-6575(2016)06-0885-05

10.11864/j.issn.1673.2016.06.23

2016-08-22

2016-10-19)