帕利哌酮与阿立哌唑对首发精神分裂症代谢相关指标的影响

李建华 苏 伟 任丽华

帕利哌酮与阿立哌唑对首发精神分裂症代谢相关指标的影响

李建华 苏 伟 任丽华

精神分裂症；帕利哌酮；阿立哌唑；糖脂代谢；瘦素；胰岛素

近来非典型抗精神病药物的广泛应用使得精神分裂症患者的精神症状得到较好的控制。但越来越多的研究发现非典型抗精神病药物治疗会引起体质量增加或肥胖、糖脂代谢紊乱，甚至代谢综合征，也使得患者的死亡风险明显增高。而瘦素、胰岛素、抵抗素、脂联素等与肥胖、糖尿病、代谢综合征等关系密切。证据显示阿立哌唑对精神分裂症患者糖脂代谢、体质量影响很小，已在精神科临床广泛使用[1]。帕利哌酮缓释片（商品名：芮达）是近几年在临床使用的新型非典型抗精神病药物。报道显示该药能快速全面控制精神分裂症的症状，并且对首发精神分裂症患者糖脂代谢、体质量等的影响相对较小[2-4]。而其对糖脂代谢调节因子如瘦素、胰岛素等的影响报道不多。本研究应用帕利哌酮和阿立哌唑对首发精神分裂症患者进行治疗，探讨两者对糖脂代谢、胰岛素、瘦素、体质量指数等代谢相关指标的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年2月—2015年6月浙江省湖州市第三人民医院住院首发精神分裂症患者70例。按照随机数字表法将患者分研究组35例，男22例，女13例，年龄20～36岁，平均（28.24±8.36）岁，病程8～32个月，平均（10.6±7.4）个月，家族史阳性5例。对照组35例，男20例，女15例，年龄18～36岁，平均（29.22±8.28）岁，病程7～28个月，平均（10.8± 7.5）个月，家族史阳性3例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究为前瞻性的对照研究，实验为期8周。本研究经本院医学伦理委员会批准，并获得患者法定监护人的书面知情同意。

1.2 入组标准 （1）符合ICD-10中精神分裂症的诊断标准[5]；（2）阳性和阴性症状量表（PANSS）[6]总分≥60分；（3）年龄18～45岁，性别不限；（4）患者及其法定监护人均知情同意参加本研究。

1.3 排除标准 （1）合并各种严重躯体疾病，如心、肝、肺、肾、内分泌、神经系统等疾病；（2）妊娠和哺乳期患者；（3）对帕利哌酮、阿立哌唑及其辅料过敏者；（4）严重攻击行为或自杀企图者。

1.4 退出标准 （1）治疗过程中出现病情严重恶化；（2）出现严重药物不良反应；（3）使用研究方案中禁止使用的药物；（4）患者的法定监护人要求退出。

2 方 法

研究组予帕利哌酮缓释片，起始剂量3mg/d，1周内加至9mg/d，以后再根据病情每次加量或减量3mg，维持在6～12mg/d之间，平均剂量（9.36±2.03）mg/d。对照组予阿立哌唑（商品名：安律凡），起始剂量5mg/d，1周内加至15mg/d，以后酌情调整剂量，每次5mg，维持15～30mg/d之间，平均剂量（20.85±5.26）mg/d。治疗过程中必要时可酌情加用氯硝西泮、普萘洛尔、苯海索或护肝药物。

观察指标：于基线及治疗后4、8周末测量身高、体质量等，并计算体质指数（BMI）。体质指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m）2。同时检查肝肾功能、空腹血糖、血脂（甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）、胰岛素、瘦素、心电图等。所有血样均在本院完成。分别在基线和治疗后4、8周末采用阳性症状和阴性症状量表（PANSS）量表评分，由两名副主任医师评定。采用症状量表[7]（TESS）评定不良反应。评定者经培训各量表评定一致性良好（Kappa= 0.85）。

统计学方法：应用SPSS17.0软件包进行数据分析。所有入组病例均纳入疗效的意向治疗（ITT）分析及安全性分析，脱落等导致的缺失数据采用末次观察结转法补充。计量资料以均数±标准差（±s） 表示，计数资料以率表示。根据资料性质进行t检验或卡方检验。对治疗前后PANSS评分及代谢相关指标进行重复测量方差分析。所有统计分析取双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 疗效标准 以PANSS减分率作为判断疗效标准。PANSS减分率=（基线分-第N次评分）/（基线分-30）×100%，痊愈：PANSS减分率≥75%；有效：PANSS减分率≥50%；无效：＜50%。总有效=痊愈+有效。

3.2 两组患者治疗前后PANSS评分及代谢相关指标结果 经重复测量方差分析显示两组治疗前后PANSS评分、TG、瘦素水平总体上存在时效性差异（P＜0.01）。两组组间各时点PANSS评分及各代谢指标经t检验差异均无统计学意义（P均＞0.05）。两组时间与组别因素之间不存在交互效应（P均＞0.05）。两组治疗前后PANSS评分结果见表1，代谢相关指标结果见表2～3。

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较（分，s）

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较（分，s）

注：与基线比较，*P＜0.05，**P＜0.01；1组内比较，2组间比较

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表2 两组患者治疗前后糖代谢及相关指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后糖代谢及相关指标比较（±s）

注：与基线比较，*P＜0.05

组别研究组对照组例数35 35 35 35 35 35时间基线4周末8周末基线4周末8周末FBG（mmol/L）4.26±0.82 4.31±0.81 4.25±0.93 4.27±0.78 4.29±0.86 4.23±0.88 BMI（kg/m-2）21.78±2.37 21.98±2.01 22.29±2.18 21.71±2.51 21.93±2.32 22.24±2.27胰岛素（mIU/L）6.62±2.33 6.90±2.24 7.01±2.52 6.51±2.27 6.65±2.43 6.85±2.51瘦素（μg/L）4.35±2.32 5.13±1.87 6.26±2.21* 4.31±2.76 4.49±2.28 5.87±2.56*

表3 两组患者治疗前后脂代谢指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后脂代谢指标比较（±s）

注：与基线比较，*P＜0.05

组别研究组对照组例数35 35 35 35 35 35时间基线4周末8周末基线4周末8周末TG（mmol/L）1.08±0.62 1.25±0.53 1.38±0.58* 1.04±0.59 1.27±0.58 1.33±0.56* TC（mmol/L）4.25±0.88 4.33±0.74 4.38±0.81 4.28±0.87 4.30±0.92 4.27±0.89 LDL（mmol/L）2.34±0.31 2.42±0.28 2.47±0.32 2.34±0.33 2.37±0.32 2.44±0.30 HDL（mmol/L）1.38±0.31 1.32±0.30 1.29±0.30 1.37±0.33 1.34±0.32 1.30±0.31

3.3 两组患者疗效及脱落情况 在第8周末，研究组痊愈6例（17.1%），有效17例（48.6%），无效12例（34.3%），总有效率 65.7%。研究组脱落 4例（11.4%），具体情况：1例因经济原因而于第3周由其法定监护人要求而退出；1例因疗效不佳在第5周退出；2例因疗效欠佳于治疗第6周要求退出。对照组痊愈4例（11.4%），有效18例（51.4%），无效13例（37.1%），总有效率 62.9%。对照组脱落 5例（14.3%），具体情况：2例因锥体外系副反应难以忍受而在第4周退出，3例因疗效不佳于第6周退出。两组有效率、脱落率无差异（F有效率=0.0622，P= 0.8030；F脱落率=0.1275，P=0.7210）。

3.4 不良反应 两组观察期内未发生严重不良反应，不良反应程度均为轻或中度，经过对症处理或观察后消失。研究组TESS得分为（4.13±2.24）分，总不良反应发生率为42.9%（15/35），其中锥体外系副反应4例（11.4%），头晕3例（8.6%），疲倦3例（5.7%），嗜睡/镇静3例（8.6%），失眠1例（2.9%），肝功能异常1例（2.9%）。对照组TESS得分为（4.22±2.18）分，总不良反应发生率为45.7%（16/35），其中锥体外系副反应7例（14.3%），头晕3例（8.6%），疲倦3例（8.6%），失眠2例（5.7%），嗜睡/镇静1例（2.9%）。两组不良反应发生率相似（F=0.0579，P=0.898）。两组主要副反应（发生率＞5%）均为锥体外系副反应、头晕、疲倦等。帕利哌酮组镇静、嗜睡略多，而阿立哌唑组锥体外系副反应相对略多。

4 讨论

抗精神病药物导致血脂代谢异常、体质量增加、糖尿病的机制尚不明确，可能与抗精神病药物对5-HT1A、5-HT2C、H1、M1受体的阻断有关，这些受体阻断后可以导致患者食欲增加和过度镇静，进而导致肥胖、胰岛素抵抗、胰岛素相对分泌不足而致血糖升高[8]，也影响胰岛素对脂类代谢的调节作用，最终加强脂类分解和脂类代谢异常，导致精神分裂症患者的TG和LDL升高，HDL下降[9]。而瘦素和胰岛素水平升高与肥胖关系尤其密切。

阿立哌唑部分激动D2受体与5-HT1A受体，同时拮抗5-HT2A受体，与5-HT2C、α1、H1等受体有中度亲和力，而与M受体几乎无作用[1]。因此该药对体质量、血糖、血脂影响较小。本研究结果与其作用机制相符，也与相关文献结果一致[1]。

帕利哌酮有DA受体及H1、5-HT1A、5-HT2C等受体的阻断作用[2]，理论上也可升高血糖、血脂及增加体质量。而本研究显示帕利哌酮组仅TG水平较治疗前有统计学意义的改变，体质指数虽有所升高，但未达到显著性。吕建宝等[10]研究显示，帕利哌酮能轻度升高精神分裂症患者体质量及血糖，但不显著影响血脂。本研究与之有所不同。也有文献[3-4，11]认为帕利哌酮对体质量、血糖、血脂无明显影响。

本研究显示，治疗后两组血浆瘦素升高（P＜0.05），而胰岛素水平、体质指数尚未出现显著性改变，提示抗精神病药物治疗后血浆瘦素的变化早于体质指数的变化，这种现象与杨剑虹[12]的研究一致。而吴庆锋等[4]应用帕利哌酮治疗首发精神分裂症6周后血清瘦素、胰岛素水平无显著改变。本研究与之不一致，这可能与所纳入的样本不同及观察时间不一致有关。至于瘦素升高的原因尚不明确，可能与体质量、胰岛素改变等有关（均有增高的趋势），尽管短期内前述指标尚无显著性变化，而药物本身的作用亦不能排除。至于帕利哌酮对精神分裂症患者长期治疗后各代谢相关指标如何变化还需进一步观察。

两组8周末PANSS评分明显下降（P＜0.01），有效率相似（P＞0.05），说明帕利哌酮、阿立哌唑均能显著改善首发精神分裂症患者的临床症状，这文献报道一致[2-3，13]。

综上，帕利哌酮能有效改善精神分裂症的临床症状，对代谢相关指标的影响与阿立哌唑相似，值得临床使用。由于本研究样本量小，观察时间仅8周，未采取严格的盲法实验，膳食量的个体差异等对结果有一定的影响。至于不同性别的精神分裂症患者使用帕利哌酮后代谢指标之间的差异如何？由于本实验样本偏小未进一步分析，可扩大样本进一步研究。

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（收稿：2015-11-28 修回：2016-03-03）

浙江省湖州市第三人民医院精神科（湖州 313000）

李建华，Tel：0572-2290523，13185289271