盐酸替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗中的应用进展

梁晓东 王子亮 李天晓 贺迎坤

·综述·

盐酸替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗中的应用进展

梁晓东 王子亮 李天晓 贺迎坤

颅内动脉瘤行单纯栓塞或支架辅助栓塞的过程中，血栓形成或血栓栓塞是主要并发症之一。如何预防颅内动脉瘤，尤其是破裂动脉瘤，以及介入栓塞术中、术后的血栓形成是目前的一个研究热点。其中，以盐酸替罗非班（以下称替罗非班）为代表的GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，因其较短血浆半衰期及撤药后血小板功能恢复迅速的优点而越来越多的应用于临床。本文主要就替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗方面的研究进展做一综述。

颅内动脉瘤； 盐酸替罗非班； 栓塞； 支架辅助

弹簧圈栓塞或者支架辅助弹簧圈栓塞技术在颅内动脉瘤血管内治疗中扮演越来越重要的角色，然而弹簧圈或者支架置入过程中，很可能造成血管内膜的损伤，这就为诱发相应部位血栓形成提供了条件。研究表明，在脑血管介入治疗过程中，血栓形成或栓塞发生率高达2％～15％[1]。对于颅内破裂动脉瘤，为避免进一步增加再出血的风险，术前并未常规服用阿司匹林与氯吡格雷等抗血小板聚集药物，故当弹簧圈或支架置入时，短时快速起效抗血小板聚集药物的应用显得十分必要。血栓的形成中血小板发挥着重要的作用，但是急性新鲜血栓主要成分为聚集的血小板 (白色血栓)，使用传统的抗凝药(肝素)和溶栓剂(尿激酶等)是无效的[2]。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体是血小板表面最丰富的糖蛋白，它在血小板聚集通路中占据重要的地位；替罗非班对GPⅡb/Ⅲa受体具有高度特异的亲和力，不仅具有较高的抗血栓形成能力，同时对新鲜血栓具有较好的溶解能力。有关替罗非班在急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗中的可行性与安全性已经得到了较多大型实验的证实[3-5]。有研究表明[6-7]，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要用来预防复流血管的再狭窄。本文主要阐述了替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗方面的应用进展。

一、药物介绍

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有阿西单抗（Abciximab）、替罗非班（Tirofban）、埃替非巴肽（Eptifbatide）。替罗非班血浆半衰期短，约2 h，撤药后血小板功能迅速恢复，约4 h[8]，是一种可逆性的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，该受体是血小板聚集过程中的主要血小板表面受体；通过阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联及血小板的聚集。替罗非班可抑制磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集从而发挥强效抑制血小板功能，且抑制的时间与药物的血浆浓度相平行。

二、应用方法及其疗效分析

1. 替罗非班在颅内动脉瘤栓塞术中的急救性应用

（1）在破裂动脉瘤中的应用：颅内破裂动脉瘤介入栓塞前并未常规口服抗血小板聚集药物或仅在术前顿服负荷剂量，这在一定程度上使得术前抗血小板聚集准备不充分，术中支架或弹簧圈置入过程中，血栓形成风险增加；另外，由于个体差异，即使术前顿服药物，也不能对其效果进行及时有效的定量分析。对颅内破裂动脉瘤介入栓塞术中新发血栓，Kang[9]、Cho[10]等通过靶向灌注替罗非班方法促使其逐渐变小或者消失。方法如下：首先，稀释替罗非班为50 μg/ml，4～8 μg/kg，每次经微导管弹丸式靶向注射后，均进行两次跟随造影：第一次确认血栓状态及血流情况，10 min后再次造影，确保血栓完全溶解；如果血栓及血流未有明显改善，则同等剂量替罗非班再次靶向应用，但总剂量不超过25 μg/kg。在完全栓塞后，给予患者口服双抗或者单抗1个月或者更长时间。Jeon等[11]采用类似方法，对颅内破裂动脉瘤栓塞术中新发血栓行替罗非班靶向灌注，术后行腰大池引流术，头颅CT、MRI以检测脑出血、梗死及神经功能缺损情况；术后3个月随访mRS评分表现出较好预后；但该研究中并未描述术后是否给予双抗口服药物治疗。对替罗非班应用后即刻复流率、出血率及术后是否口服抗血小板聚集药物治疗等指标汇总如下（表1）。

除动脉靶向灌注替罗非班外，亦有静脉应用的研究。早在2006年，依据心肌梗死患者所推荐的标准方案[12-13]，学者Bruening等[14]对颅内破裂动脉瘤介入栓塞术中新发血栓即刻静脉应用负荷剂量0.4 μg/（kg·min），30 min；然后0.1 μg/（kg·min）替罗非班维持直至血栓完全溶解，平均维持时间（31.1±70.3）h，该研究表明对于破裂动脉瘤弹簧圈栓塞或支架辅助栓塞过程中新发血栓，静脉标准剂量应用替罗非班是一种安全有效的方法（表1）。

表1 替罗非班在颅内动脉瘤栓塞术中新发血栓期的应用情况 例（％）

（2） 在未破裂动脉瘤中的应用：颅内未破裂动脉瘤，术前双抗药物准备相对较为充分，然而，术中仍有新发血栓形成的风险。Kang等[9]同时还对未破裂动脉瘤栓塞术中新发血栓处理方法进行回顾分析：当术中血栓体积逐渐增大或血管完全闭塞时，立即经微导管动脉灌注替罗非班，方法、剂量同上述破裂动脉瘤所述，所有患者术后均口服双抗或单抗≥1周。国内学者田红岸等[15]对单中心9例颅内动脉瘤（破裂6例，术前1 h给予负荷剂量双抗；未破裂3例，术前3 d给予双抗常规剂量）栓塞术过程中局部新发血栓急诊应用替罗非班，同时辅以机械碎栓，其可行性及安全性与Kang[9]、Cho[10]、Jeon[11]三位学者所得结果相似（表1），其较低出血率与阿西单抗高达的18％出血率[16]相比，是很有临床意义的。

目前有关替罗非班急救性应用的最佳时机、最佳时间、最佳剂量并没有明确的标准。然而，Kang等[9]结合其经验指出：为避免增加破裂动脉瘤再出血的风险，对破裂动脉瘤，建议动脉瘤栓塞完成后再行替罗非班灌注；对未破裂动脉瘤，则倾向于在动脉瘤完全栓塞前及早应用替罗非班；为使替罗非班在新发血栓局部达到最小有效剂量，建议经微导管灌注而非指引导管。但该建议饱受争议，分析表1数据，不难看出，在Kang[9]、Cho[10]研究中，应用替罗非班后完全复流率较低，而部分复流率相对较高，原因可能与其灌注时机有关，即当动脉瘤栓塞过程中发现血栓形成或血栓栓塞时，并未立即灌注，而是先尽快完成动脉瘤栓塞术，对动脉瘤保护性栓塞完成后，再靶向灌注替罗非班，这似乎错过了最佳抗血小板聚集时间。

2. 替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗中的预防性应用

2012年，Chalouhi等[17]对单中心未破裂动脉瘤且术前未服用双抗药物或仅术中负荷剂量患者应用替罗非班疗效及安全性进行分析：当支架或者弹簧圈置入后，即刻静脉应用替罗非班，其所在中心采取了2种方案，方案1，给予0.4 μg/（kg·min）负荷剂量30 min，然后给予0.1 μg/（kg·min）的静脉维持剂量，持续泵入至术后12 h，然后过渡到双抗或者单抗治疗；方案2，不给予负荷剂量，而直接静脉维持剂量0.1 μg/（kg·min）至术后12 h，然后过渡到口服双抗或者单抗药物；在方案1中，由于较重并发症而被提前终止；方案2中，则仅有1例CT扫描发现无症状性蛛网膜下腔出血[17]。2014年，Chalouhi等[18]对方案2的可行性进行了前瞻性验证，结果显示：在纳入的128例动脉瘤患者中，与替罗非班相关出血仅为2例，再次验证了替罗非班静脉预防性应用的可行性与安全性。国内学者刘加春等[19]对颅内宽颈动脉瘤支架辅助栓塞术中预防性使用替罗非班，即静脉推注+静脉泵入，术后2～3 d内逐渐过渡到口服抗血小板聚集药物，定期随访并未出现药物相关并发症。

通过对比可知：（1）以上方案术前均不需服用双抗准备或仅单抗准备，术中替罗非班应用，术后均需过渡到双抗或单抗治疗；（2）静脉维持时间不相同，从术中维持至术后12～72 h不等。以上研究大部分为单中心研究，并没有统一可依据的标准，仍需更多中心、更多经验丰富神经介入学家的参与验证。

3. 替罗非班在急性缺血性脑卒中中的应用

2001年，Junghans等[20]第一次对替罗非班在急性进展性卒中中的静脉应用进行了分析，替罗非班组似乎较对照组表现出较好的预后倾向。2012年，Kim等[21]对16例急性缺血性脑卒中患者进行机械溶栓，当前向血流形成时，动脉靶向应用替罗非班，而针对术中部分反复再闭塞或急诊支架植入的患者，则给予替罗非班0.12 μg/（kg·min）静脉维持泵入至术后12 h，随访术后CT、MRI、DSA与mRS评分、NHISS评分，表现出较好预后。分析Seitz[22]、Mangiafco[23]、Philipps[24]、Kwon[25]、Baik[26]等几项研究，结果显示替罗非班在急性脑卒中方面的应用似乎可以降低开通血管再闭塞的风险，改善新鲜梗死微循环，同时又不增加颅内出血率。

三、检测指标、意义及其局限性

1. 药物应用前后检测指标

Cho[10]、Jeon[11]等对动脉急救性应用替罗非班后即刻行DSA评估：（1）用药前、后闭塞等级或再通分级（完全、部分、维持不变）；（2）TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）分级；（3）血栓远处转移；（4）无反应（血栓尺寸增加或前向血流减少）。术后出血或梗死评估：（1）栓塞术后12 h头颅CT +出院前CT和（或）MRI；（2）脑梗塞分为血栓栓塞相关与不相关性。临床效果评估：（1）格拉斯哥评分；（2）NHISS评分；（3）死亡率；（4）出血率。国内也有对应用替罗非班前、后3 d的血小板（PLT）计数及部分凝血活酶时间（APTT）进行比较研究，发现差异无统计学意义[19]。王育斌等[27]对颅内动脉狭窄支架置入患者静脉应用替罗非班后的主要脑血管事件和出血并发症进行随访，同时测定治疗前后患者血浆中C反应蛋白（CRP）及白细胞介素（IL）-6以评价体内炎症水平，检测外周血单核细胞（PBMC）中的循环内皮细胞(CEC)数目评价内皮细胞受损程度；结果显示：替罗非班可能具有保护内皮细胞和抗炎的作用。

2. 当前检测的局限性

以上学者主要对即刻复流率、出血率、死亡率及生化功能如CRP、IL-6等进行临床评估；并未对用药前后的血小板功能（抑制率或聚集率）进行系统评价与定量分析。目前常用的血小板功能评价方法有：（1）光学比浊法集合度( light transmittance aggregometry，LTA)测定；（2）VerifyNow仪；（3）血栓弹力图( thrombelastography，TEG)；（4）血管舒张刺激磷蛋白( vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化法[28]。LTA检测是“金标准”，并且是体外实验室检测ADP诱导药物血小板功能最常用的方法[29]。但其主要缺陷有：成本较高，测定时间慢，重复性差，需要样品制备和熟练的技术人员。TEG检测结果较为可靠，且耗时相对较短，但目前神经介入领域内关于TEG的报道相对较少。而且对抗血小板聚集药物治疗的患者进行血小板功能评价的一个主要局限在于对血小板反应性测量最佳方法的共识认定，而且没有足够的循证医学证据证明TEG在神经介入领域内可作为双抗或替罗非班等抗血小板聚集药物疗效的常规检查。

综上，目前替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗中的应用，主要包括：（1）弹簧圈或者支架辅助栓塞手术过程中，针对血栓形成或栓塞或者血流动力学改变者急救性动脉靶向替罗非班灌注或静脉维持应用；（2）第一个弹簧圈或者支架置入的瞬间，预防性静脉泵入替罗非班。同时也可作为缺血性脑血管病的一种辅助用药。众所周知，对于血栓栓塞并发症，过度抗凝易致出血，抗凝不足则易致缺血，替罗非班则在两者之间达到了很好地平衡。替罗非班较短的血浆半衰期及撤药后血小板功能迅速恢复的特点，使得其在颅内破裂（未破裂）动脉瘤支架辅助或单纯弹簧圈栓塞术中发挥着越来越重要的作用。但是在知网、万方、Pubmed数据库中检索到的有关替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗术中的应用研究样本量大部分较小，仅个别样本量较大，但缺乏对照试验。故仍需更多前瞻性、大样本、随机对照试验，探讨临床给药时机、给药时间、给药途径、给药方法、给药剂量的标准化，以及用药后血小板功能定量检测的目的。

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2015-10-25)

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.01.012

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李天晓，Email：dr.litianxiao@vip.163.com

梁晓东，王子亮，李天晓，等.盐酸替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗中的应用进展[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4（1）：44-47.