利用人体生物标本进行研究的伦理思考——美国受试者保护“通用法则”的修改建议及启示

刘海涛，熊宁宁

(1辉瑞(中国)研究开发有限公司医学质量保证部，上海　200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中医药大学附属医院中药临床评价研究室,江苏　南京　210023)



利用人体生物标本进行研究的伦理思考
——美国受试者保护“通用法则”的修改建议及启示

刘海涛1，熊宁宁2

(1辉瑞(中国)研究开发有限公司医学质量保证部，上海200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中医药大学附属医院中药临床评价研究室,江苏南京210023)

人体生物标本的利用对推动生物医学的进展有重大意义，与此同时，强大的电子数据库信息处理能力给个人信息的保密带来了挑战。对于利用人体生物标本的研究，如何在确保遵循伦理原则的基础上促进研究的顺利开展，是美国卫生与人类服务部在修改美国联邦法规——人体研究受试者保护“通用法则”过程中的重要考虑因素之一。其公布的“建议规则制定通知” 提出：通过泛知情同意，强化对受试者自主权的尊重，几乎不再有免除知情同意的情况；对于研究风险仅仅涉及隐私保护，将在明确保证执行隐私法等保护措施的前提下，简化审查程序。围绕NPRM中提出的有关利用人体生物标本的研究的修改情况进行介绍，对NPRM中关于知情同意、豁免审查和排除审查的相关条款进行整理分析，在此基础上探讨对我国伦理审查工作的启发和借鉴。

人体生物标本研究；泛知情同意；豁免审查；排除审查

2011年．美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Service, DHHS)启动了对美国联邦法规Subpart A of 45 CFR part 46，即人体研究受试者保护“通用法则”(Common Rule)的修订工作。2015年9月，DHHS整合了修改建议，公布“建议规则制定通知” (Notice of Proposed Rulemaking, NPRM) 。本文对NPRM中提出的有关利用人体生物标本的研究的修改情况进行介绍，对NPRM中关于知情同意、豁免审查和排除审查的相关条款进行整理分析，在此基础上探讨对我国伦理审查工作的启发和借鉴。

1　现行“通用法则”的规则

现行的“通用法则”中界定的人体研究受试者(human subjects) 指的是存活的个体，研究者通过干预措施 (intervention) 或相互交流 (interaction) 获得数据和/或具有身份标识的个人信息 (identifiable private information)，对其实施研究[1]。

“通用法则”定义的个人信息包括在某一环境中，个人不希望被他人观察到或被记录的行为，或是为了某一特定目的，个人提供的、不希望被公开的信息。根据该定义，健康信息也属于个人信息。利用具有身份标识的生物标本获得个人信息进行研究，则提供生物组织标本的个人被视为人体研究受试者。这种情况需要获得受试者的知情同意，知情告知内容包括[2]：

采集哪些生物标本，以及如何采集；利用生物标本将要进行的研究类型，是否会进行基因研究；信息被泄露后的潜在风险，包括对购买健康保险、劳动雇佣、情感方面、家庭矛盾等的负面影响；潜在的获益，包括是否会向受试者告知研究结果；保密和隐私保护方面采取的措施。例如，标本是否保留身份标识，或者将采用代码。如果采用代码，谁将留存与身份标识的关联信息，如何保存和保护这些信息以避免泄露？这些生物标本将与谁共享；最终由谁负责对生物标本的匿名化处理？什么时候以及如何进行？研究是否会用于商业目的？如果受试者撤回知情同意，他/她是否能要求销毁生物标本？生物标本将被储存多久？

由于存在各种具体情况，知情同意的告知内容和告知流程需要适应具体情况而进行调整。

对于豁免知情同意的情况，“通用法则”规定获得知情同意不现实或不可能是一个必要条件。豁免知情同意应得到伦理委员会的批准。对于计划采集的生物标本，获得知情同意虽然麻烦，但并非“不现实或不可能”。

此外，“通用法则”中界定了利用生物标本进行研究可获得豁免审查的情况：当研究者使用的是目前已有的生物标本，并且这些生物标本属于公众资源，则该项研究可以豁免伦理审查。

2　规则的修订

目前强大的电子计算机功能以及各种新的检测技术的发展，尤其是在基因研究领域，即便研究数据去除了身份标识信息，在数据库信息叠加的基础上，研究者仍有可能锁定受试者的身份，这意味着不再有绝对的“去除身份标识信息”。此外，对于伦理委员会是否有权代替受试者做出决定(免除知情同意)也存在不同的看法。“通用法则”修改意见中建议不再对生物标本是否有身份标识区别对待，并对生物标本的采集、储存和利用的知情同意要求，以及伦理审查流程进行了修改，主要体现在以下三方面[3]：

2.1知情同意

提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念。针对出于其他目的而采集的生物标本，如临床诊疗过程中或某一特定的研究过程中，有计划保留/储存这些生物标本用于将来的研究，需要获得受试者的知情同意，无论留存的生物标本是否保留身份标识信息。

“泛知情同意”的告知内容包括：①笼统地描述哪类研究机构将使用这些生物标本，可能将开展怎样的研究，以及研究中可能获知的信息；②告知受试者可能无法获知使用生物标本研究的具体信息，包括其研究目的；③生物标本及其产生的数据可能被多家研究机构共享。

获得泛知情同意的做法，使患者事先知道他们的标本有可能被用于研究，并有机会自主做出是否同意的决定。

2.2豁免审查

采集生物标本，计划保留、储存这些生物标本并用于将来的研究，满足以下条件可予以豁免审查：获得泛知情同意，知情同意书使用DHHS的模板。

利用既往保留、储存的生物标本进行研究，满足以下条件可予以豁免审查(exemption)：储存的生物标本，既往已获得受试者的泛知情同意，并且研究者没有计划将研究结果反馈给受试者。

利用生物标本进行的研究，对受试者造成的潜在风险主要是隐私的泄露。豁免审查是否不利于受试者的保护？NPRM中专门增加了一节内容，阐述“生物标本和具有身份标识的个人信息的保护”。强调研究机构和研究者应采取符合法规要求的保护措施，规范生物标本的采集、储存、使用和共享。上述豁免审查的重要前提条件是使用DHHS的知情同意书模板，而且NPRM规定伦理委员会应针对如何获得泛知情同意进行审查，确保受试者是在有充分自主决定能力的情况下获得知情同意。与此同时，对于研究机构保留和储存这些生物标本的计划，个人隐私和数据保密是否符合法规要求，伦理委员会应进行“一次性”审查(one-time review)， 而对此后利用该生物标本开展的具体研究不再进行伦理审查(除非研究者有计划再次接触受试者并告知研究结果)。

关于豁免审查的具体实施，有关部门将提供决策工具(decision tool)，帮助确定该研究是否满足豁免条件，同时要求研究机构伦理委员会，应保留对于该研究符合豁免条件的评估记录，包括研究名称、研究者，以及满足哪项豁免条件。被豁免的研究在实施过程中，伦理委员会不对其进行跟踪审查。

2.3排除审查

“排除审查”(exclusion)是本次“通用法则”修改建议中提出的新的概念。符合“排除审查”(exclusion)的活动不属于“通用法则”涵盖的范围，无须提交伦理审查。利用生物标本的研究适用于“排除审查”的情况为：使用无身份标识信息的生物标本，并且利用的是该生物标本已知的特性，如新的体外试剂盒测试特定的基因突变，而该生物标本已确认存在基因突变。

上述情况，限于目前已留存的生物标本，一来是该生物标本不存在身份标识，二来是利用已知的生物标本特性进行研究，因此认为不会对受试者带来风险。不同于豁免审查的是，伦理委员会无须保留“排除审查”的活动的任何文件或记录。

3　借鉴和思考

美国“通用法则”修改的出发点是围绕如何更好地保护受试者权益，同时又对伦理审查的有效性和效率再三权衡。

“通用法则”的修改扩大了人类受试者的定义，涵盖了利用无法识别身份信息的人体生物标本。通过“泛知情同意”，强化受试者知情同意的权利，体现对受试者自主权的尊重，提高了研究的公众透明度。

现行的“通用法则”要求伦理委员会对于每一个涉及可识别身份的生物标本的研究进行审查，评估风险等级以及是否确保受试者个人隐私和信息的保密。但在实际工作中，伦理委员会通常不具备信息保密方面的专业技术知识。因此，“通用法则”的修订意见中，新增“生物标本和具有身份标识的个人信息的保护”这一章节，予以统一规范，强化了遵守与执行的力度，弥补了伦理审查中可能存在的不一致和不全面。对于研究风险仅仅是隐私保护时，若有明确保证执行隐私保护法或相关保护措施的前提下，已足以保护受试者的隐私，额外的伦理审查对于受试者个人信息的保护方面不会增加更多的保护力度，因此，“通用法则”调整了伦理审查的范围和流程，采取“排除”和“豁免”的措施，以此减少伦理审查负荷和研究者的负担。这些举措体现了“通用法则”修订的主旨，即在强化受试者保护的同时，同时考虑如何有利于研究的顺利开展，并且减少伦理委员会的工作负荷，确保伦理委员会能有更多的时间关注高风险研究的伦理审查。

上海医药临床研究中心《上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南》建议对新收集的样本可采用“一次总体同意”的模式，强调受试者隐私、相关数据的保密[4]。在我国伦理审查实践工作中，伦理委员会常常要求知情同意书中明确告知未来研究的目的和具体内容。利用既往保留、储存的生物标本进行研究，即通常所说的生物标本的二次利用，必须提交伦理审查批准后方可实施，并由伦理委员会审查决定是否可豁免知情同意。在目前我国缺乏完善的保护个人隐私和信息的法律法规的情况下，伦理审查是一个重要的保护受试者的措施。但是，保护措施是否落实并有效，值得进一步探讨。

综上所述，我国如何更好地规范利用生物标本的研究，如何促进研究的健康发展，以及如何提高伦理委员会的审查效力和效率，“泛知情同意”“豁免审查”和“排除审查”等概念和举措能拓宽我们的思路，对发展我国研究伦理相关的法律法规与指南具有借鉴意义。

[1]Department of Health and Human Service (the United States) .Subpart A of 45 CFR part 46[EB/OL].(2009-07-14)[2016-06-25].http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html.

[2]Cynthia McGuire Dunn, Gary L. Chadwick. Protecting Study Volunteers in Research, a manual for investigator sites[Z].the United Sates, Thomson Centerwatch, 2004.

[3]Department of Health and Human Service (the United States), A Notice of Public Rulemaking [EB/OL]. (2015-09-08)[2016-05-08].https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2015-09-08/pdf/2015-21756.pdf.

[4]上海医药临床研究中心独立伦理委员会.上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南[J].医学与哲学，2014,35(3A):84-86.

〔修回日期2016-09-03〕

〔编辑吉鹏程〕

Ethical Consideration on the Researches Using Human Biological Specimen--Revision Suggestion and Enlightenment of "Common Rule" for Subject Protection in the United States

LIUHaitao1,XIONGNingning2

(1MedicalQualityAssuranceDepartmentofPfizer(China)ResearchandDevelopmentCompanyLimited,Shanghai200032,China,E-mail:heidi.liu@ymail.com; 2OfficeofClinicalEvaluationofTraditionalChineseMedicine,theAffiliatedHospitalofNanjingTraditionalChineseMedicalUniversity,Nanjing210023,China)

The use of human biological specimen has great significance to the development of biomedicine. Meanwhile, the powerful electronic data set with sophisticated analytic techniques creates challenge to the protection of private information. As for the research with human biological specimen, how to facilitate the research conduct on the basis of ethical principles is one of the key considerations when the US Department of Health and Human Service initiated the revision of Code of Federal Regulations (CFR)-the "Common Rule" for subject protection. The Notice of Proposed Rulemaking (NPRM) proposed: Respect for autonomy will be enforced by broad consent to enforce and waiver of consent intend to be rare;If the research risks only involve privacy protection, review process will be simplified under the premise of ensuring the implementation of privacy laws and other protective measures. The paper introduced the revisions related to the researches using human biological specimen in NPRM, analyzed the terms of broad consent, exemption and exclusion, and explored the elicitation to ethical review practice in China.

Research on Human Biological Specimen; Broad Consent; Exemption Review; Exclusion Review

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.36

R-052

A

1001-8565(2016)05-0849-03

2016-08-03〕