加米霉素注射液在治疗肉牛和非泌乳奶牛呼吸系统疾病中的应用研究进展

冯克清

(中国兽医药品监察所，北京100081)

加米霉素注射液在治疗肉牛和非泌乳奶牛呼吸系统疾病中的应用研究进展

冯克清

(中国兽医药品监察所，北京100081)

详细阐述了加米霉素注射液的作用机制、抗菌谱、药代动力学、临床应用和残留研究等内容，加米霉素注射液在治疗肉牛和非泌乳奶牛的呼吸系统疾病中有较好的应用前景，以期为其研究与开发提供一定的参考。

加米霉素注射液；肉牛和非泌乳奶牛；呼吸系统疾病

加米霉素(Gamithromycin)为半合成的大环内酯类兽用抗生素，化学名为(2R，3S，4R，5S，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-7-丙基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮，分子式为C40H76N2O12，分子量为777.04，为白色至米黄色晶体粉末，不溶于水，具有可逆吸湿性，在高温条件下稳定，对光不敏感，具有18个手性中心，重结晶后只有一种稳定构型[1-3]。法国梅里亚动物保健有限公司开发了以加米霉素为活性成分的注射液ZACTRAN®，分别于2008年7月和2011年6月经由欧盟和FDA批准，用于预防和治疗由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜组织菌引起的牛呼吸系统疾病，加米霉素具有吸收快、分布广、作用时间长、安全高效、体内残留低等优点[4-5]。

1 作用机制及抗菌谱

加米霉素的作用机制同其他大环内酯类药物，能与敏感菌的核蛋白体50S亚基结合，通过对转肽作用和/或mRNA位移的阻断，抑制肽链的合成和延长，从而影响细菌蛋白质的合成，进而起到抑菌和杀菌作用[6]。加米霉素对溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛支原体等病原菌有很好的抑菌和杀菌作用，临床可用于预防和治疗由以上病原菌引起的牛呼吸系统疾病[7-8]。

2 药代动力学

加米霉素在牛体内的血浆蛋白结合率为26.0%，可以看出，加米霉素在牛体内的游离药物浓度为74%，有利于发挥药效。加米霉素主要代谢物为加米霉素原型及其代谢物Declad和M2，代谢物主要通过粪便(42.5%～58.5%)和尿液(14%～17.8%)排出体外[4]。

Huang等[9]研究了加米霉素在牛血浆及肺组织中的药动学特征，以3.0 mg/kg bw静脉注射加米霉素注射液(Zactran®)后，药时曲线下面积(AUCinf)、平均消除半衰期(t1/2)、分布容积(Vss)和体清除率分别为4.28±0.536 μg·h/mL、44.9±4.67 h、24.9±2.99 L/kg、712±95.7 mL/h/kg；对试验动物以3.0、6.0、9.0 mg/kg bw皮下注射加米霉素注射液后，药时曲线下面积(AUCinf)分别为4.55±0.69、9.42±1.11、12.20±1.13 μg·h/mL，平均消除半衰期(t1/2)分别为51.2±6.10、50.8±3.80、58.5±5.50 h，生物利用度约97.6%～112.0%。给药24 h内肺中加米霉素的浓度最高为18500 ng/g，在给药后1、5、10和15 d肺/血浆浓度比分别为265、410、329和247，加米霉素在肺脏中的消除半衰期约为4 d。体外血浆蛋白结合试验显示，加米霉素与牛血浆蛋白结合率为26.0%。研究表明，加米霉素注射液皮下注射给药，生物利用度高，能够快速广泛地分布到靶组织肺，有效预防和治疗牛呼吸系统疾病。

Giguere等[10]研究了加米霉素在牛血浆、肺组织、肺上皮黏液层和支气管肺泡细胞中的分布规律。结果显示，以6.0 mg/kg bw单次皮下注射加米霉素注射液，加米霉素在血浆、肺组织、肺上皮黏液层和支气管肺泡细胞中达峰时间(Tmax)分别为1、12、24、24 h，峰浓度(Cmax)分别为0.43 μg/mL、27.8 μg/g、4.61 μg/mL和17.80 μg/mL，消除半衰期(t1/2)分别为62.0、93.0、50.6、125.0 h，肺上皮黏液层/血浆、肺组织/血浆和支气管肺泡细胞/血浆的浓度比范围分别为4.7～127、16～650、3.2～2135。研究表明，单次皮下注射加米霉素注射液后30 min即可在肺组织、肺上皮黏液层和支气管肺泡细胞中达到有效药物浓度，并且能够持续较长时间，其中在肺上皮黏液层可维持7 d，支气管肺泡细胞中可维持至少15 d。

3 临床应用

根据国外多个田间试验证实加米霉素注射液对牛呼吸系统疾病治疗效果显著，安全性高，无副作用。

Sifferman等[11]开展了加米霉素注射液治疗牛呼吸系统疾病的疗效观察试验。以6.0 mg/kg bw对牛单次皮下注射加米霉素注射液(Zactran®)，给药后10 d内观察病牛精神状态、呼吸状况及直肠温度等临床指标。结果显示，加米霉素治疗组的治愈率(64%)明显高于生理盐水对照组(22%)，病牛死亡率(0.6%)明显低于生理盐水对照组(8.5%)，牛精神状态及呼吸评分均明显低于生理盐水对照组(P<0.05)。结果表明，以6.0 mg/kg bw单次皮下注射加米霉素注射液对于治疗牛呼吸系统疾病疗效显著，试验牛未出现任何临床不良反应。

Lechtenberg等[12]进行了加米霉素注射液对牛呼吸系统疾病的预防试验。以6.0 mg/kg bw对牛单次皮下注射加米霉素注射液(Zactran®)，结果显示，在开展试验的两个地区，加米霉素注射液对由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛支原体引起的牛呼吸系统疾病高危牛群的预防成功率分别为77.9%和85.8%，这表明，加米霉素注射液能够有效的预防牛群中呼吸系统疾病的爆发。

Lechtenberg等[13]进行了加米霉素治疗牛支原体引起的肉牛和非泌乳奶牛呼吸系统疾病的田间试验，以观察加米霉素的临床疗效。该研究在两个地点进行，选用符合BRD症状(精神状态或呼吸评分≥2，并且直肠温度≥40 ℃)的5～10个月大的动物，随机分到两个平行治疗组，即6 mg/kg bw加米霉素治疗组和2mL/50kg生理盐水对照组。在给药后10 d内每日观察所有动物的不良反应，第10天测量每头动物的直肠温度，并计算治愈率。结果显示，加米霉素注射液治疗组的疗效明显好于生理盐水治疗组(试验点1分别为 74.4%和24.0%，试验点2分别为67.4%和46.2%)。研究表明，加米霉素注射液能够较好地治疗由支原体引起的牛呼吸系统疾病。

Torres等[14]比较了加米霉素注射液和泰拉霉素注射液在预防饲养场肉牛呼吸系统疾病的田间疗效。试验选用2529头断奶杂交肉牛，随机分到加米霉素注射液治疗组(1263头)和泰拉霉素注射液治疗组(1266头)，两种药物均单次给药，给药剂量分别为6 mg/kg bw和2.5 mg/kg bw。研究结果显示，加米霉素注射液治疗组仅发病率(31.0%)略高于泰拉霉素注射液(22.9%)外，其他健康指标(如死亡率、再治疗率)和生长性能(如平均日增重、料重比)均无显著差异，加米霉素预防牛呼吸系统疾病的疗效与泰拉霉素相当。

Baggott等[15]研究了加米霉素注射液补救性预防(Metaphylactic)由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和牛支原体引起的牛呼吸系统疾病的疗效。试验选用欧洲5个牛场的802头牛，其中一半牛以6 mg/kg bw单次皮下注射加米霉素注射液，另一半牛给予生理盐水作为对照组。预防成功的判定标准为给药后第14天，试验动物幸存并且无呼吸系统疾病症状。结果显示，在给药后第14天，加米霉素注射液的预防成功率(86%)明显高于对照组(61%)；相比对照组，加米霉素治疗组动物的发病率降低64%。可见，临床上使用加米霉素注射液能够有效预防牛呼吸系统疾病，降低牛发病风险，改善动物福利，提高经济价值。

4 残留研究

EMA报道[4]了在靶动物牛进行的3次加米霉素残留研究。第1次研究测定牛皮下注射加米霉素后，加米霉素总残留物的分布与排泄。研究得出结论，肝脏为加米霉素的靶组织，残留物浓度最高。第2次研究测定加米霉素代谢谱，结果显示，肝脏中残留物总放射性水平最高，其次为肺脏、肾脏、脂肪和肌肉；给药后2周，排泄物多见于粪便中，其次在尿液中；在所选的组织、体液和内分泌物中，主要残留物为加米霉素原药、delad(失去红霉糖基)、M2代谢物。第3次研究测定以推荐给药剂量皮下注射后第10、21、35、49和70天加米霉素浓度，研究表明，加米霉素的浓度高低顺序为注射部位>肝脏>肾脏>脂肪=肌肉，在脂肪和肌肉中，残留标示物水平在第10天后很低，之后一直低于检测限，注射部位、肝脏和肾脏中的消除半衰期分别为7.0、6.2、5.8 d。

FDA报道了加米霉素残留消除试验的研究资料[5]。试验选用34头健康安格斯肉牛，公母各半，均为6.5～8.5个月，体重约185～281 kg，对试验动物单次皮下注射6 mg/kg bw加米霉素注射液，在给药后10、21、35、49和70 d后屠宰受试牛，采集肝脏、肾脏、脂肪、肌肉及注射部位等组织，使用LC-MS/MS方法分析，进行残留消除规律研究。结果显示，在可食组织中，加米霉素的消除浓度与总残留物和代谢研究中的顺序一致，即注射部位>肝脏>肾脏>脂肪≈肌肉。在第10天肌肉和脂肪中的残留物水平均很低，其他屠宰时间点残留物浓度均低于定量限(肝脏、注射部位的定量限为100 μg/kg，肌肉的定量限为75 μg/kg，肾脏和脂肪的定量限为10 μg/kg)。

EMA公布了加米霉素在牛体内的最高残留限量(MRLs)[4]，如表1所示，并确定加米霉素的休药期为64 d。

表1 加米霉素在牛体内的最高残留限量(MRLs)

FDA[5]确定加米霉素在牛肝脏、肌肉、注射部位中的最高残留限量分别为500 μg/kg、150 μg/kg和20 mg/kg，靶组织为肝脏，残留标示物为加米霉素原药，同时确定休药期为35 d。

5 毒性及副作用

加米霉素具有较低的口服毒性，对眼睛和皮肤具有潜在的轻微刺激，无致癌、致畸、致突变作用，对生殖发育无影响。同其他大环内酯类抗生素一样，加米霉素注射液最常见的副作用是引起机体注射部位肿胀[4-5,8]。

6 展望

在我国，因牛的呼吸系统疾病引起的牛死亡病例逐年增加，已广泛使用的替米考星、泰乐菌素等大环内酯类抗生素在很多地区都出现了不同程度的耐药性，大大降低了药物的使用效果。加米霉素注射液是第二代大环内酯类抗生素代表药物之一，在国外已被广泛地用于预防和治疗肉牛和非泌乳奶牛的呼吸系统疾病，仅需单次给药，并且皮下注射给药方便，可避免肠道给药造成的动物胃肠功能紊乱，且在靶组织肺中可维持较长作用时间。开发加米霉素注射液能够有效减少我国养牛业中因呼吸系统疾病引起的经济损失，具有广阔的市场前景和临床应用价值。

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[6] 陈杖榴. 兽医药理学第三版[M].北京：中国农业出版社，2009.

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[8] Fda freedom of information summary supplemental new animal drug application nada141-328 zactran Gamithromycin Injectable Solution Beef and Non-Lactating Dairy Cattle[EB/OL]．(2012-08-02)[2016-07-05]. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugProducts/FOIADrugSummaries/UCM307838.pdf.

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(编辑：侯向辉)

Progress of Gamithromycin Injection in the Treatment of Respiratory System Diseases for Beef and Non-Lactating Dairy Cattle

FENG Ke-qing

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081，China)

This paper describes mechanism of the gamithromycin injection, antibacterial spectrum, pharmacokinetics, clinical application and residual content of the research,etc. Gamithromycin injection in the treatment of respiratory system diseases for beef and non-lactating dairy cattle have good application prospects. In this paper, its research and development provide certain reference.

gamithromycin injection；beef and non-lactating cattle；respiratory system diseases

冯克清，助理研究员，从事兽药质量监督管理工作。E-mail:fengkeqing@ivdc.org.cn

2016-06-12

A

1002-1280 (2016) 08-0066-04

S859.796