同时性双侧原发性乳腺癌术后放疗临床分析

顾科，胡群超，冀胜军，刘政操，李颖，陈杰，吴锦昌

(南京医科大学附属苏州医院放疗科·苏州市立医院东区放疗科，江苏 苏州 215001)



同时性双侧原发性乳腺癌术后放疗临床分析

顾科，胡群超，冀胜军，刘政操，李颖，陈杰，吴锦昌

(南京医科大学附属苏州医院放疗科·苏州市立医院东区放疗科，江苏 苏州 215001)

目的：回顾性分析同时性双侧原发性乳腺癌(synchronous bilateral primary breast cancer，sBPBC)术后放疗的临床疗效及不良反应。方法：收集2006年9月至2015年4月在本院进行术后放疗的sBPBC患者14例，回顾性分析其病理临床特征，观察5年局部控制率(local control rate，LCR)、5年疾病无进展生存率(progression free survival，PFS)和5年总生存率(overall survival rate，OS)以及放射性皮肤反应、放射性肺炎、心脏毒性等不良反应。结果：14例sBPBC首发癌(第一癌)与次发癌(第二癌)中Luminal A型及TNBC较少，分子分型一致性较好(Kappa值=0.457)。sBPBC患者确诊时均无远处转移，第一癌中Ⅰ-Ⅱ期6例，占42.86%；第二癌Ⅰ-Ⅱ期10例，占71.43%，两者差异无统计学意义。所有患者均接受了术后放疗，未出现Ⅳ级反应，肺部及心脏仅有少量Ⅰ级毒性反应。Ⅲ级放射性反应仅出现于受照射皮肤，比例不到15%(4/28，14.29%)。双侧的皮肤、肺急性与晚期放射性反应均无明显差异。不论第一癌发生在左侧与否、左侧胸壁先照射与否，心脏毒性反应无差异，均轻微，无临床症状。共有4例(28.57%)sBPBC患者局部复发，5年LCR为81.5%；6例死亡，5年OS为71.4%，5年PFS为57.1%，中位生存期为95个月。结论：对于确诊的sBPBC患者应给予积极的综合治疗，可取得较好的局部控制及生存。sBPBC患者的术后放疗毒副反应轻，临床应用安全、有效。今后，对于单侧乳腺癌患者，应密切随访，以期早期诊断及治疗对侧乳腺癌，进一步提高BPBC患者的疗效。

乳腺癌；同时性；双侧；术后放疗；预后

乳腺是受雌激素影响的对称性靶器官，单侧乳腺癌的患者有很高的风险出现对侧乳腺癌，双侧均为原发性，称为双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer, BPBC)。BPBC根据首发癌(第一癌)与次发癌(第二癌)发生的时间间隔分为异时性和同时性。国内通常以6个月为界限[1]，间隔超过6个月者为异时性双侧原发性乳腺癌(metachronous BPBC, mBPBC)，间隔在6个月以内者为同时性双侧原发性乳腺癌(synchronous BPBC, sBPBC)。乳腺癌的综合治疗方案包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗。根据癌组织雌激素受体、Her-2和Ki-67状态，可将乳腺癌分为不同的分子分型：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2过表达型、三阴性(TNBC)和其他特殊类型。有研究[2]认为，sBPBC的肿瘤负荷较大，较单侧乳腺癌及mBPBC有更高的复发及转移风险，但由于sBPBC的发病率较低，尚缺乏该人群中放疗对于生存影响的长期随访数据。本文回顾性分析了本院14例术后放疗后sBPBC患者的临床特征、疗效及早期与晚期放疗反应，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2006年9月至2015年4月于南京医科大学附属苏州医院就治的14例女性sBPBC患者资料，依据Robbins等[3-4]提出的诊断标准，经病理明确诊断为BPBC。两癌发生的时间间隔5例为3个月以内，9例为3～6个月。第一癌 T1-2N1M0 6例，T3-4N0-1M0[0]8例；第二癌T1-2N1M0 5例，T3-4N0-1M0[0]9例，均行双侧改良根治术，术后行化疗及辅助放疗，根据激素受体、Her-2状态患者相应接受内分泌(7例)及靶向药物治疗(9例)。第一癌发生在左侧乳腺者6例。第一癌发生年龄43～68岁，中位年龄55岁，Karnofsky评分70分以上。sBPBC患者的临床特征见表1。

首次发生的乳癌分子分型中，Luminal A型2例、Luminal B型7例、Her-2过表达型4例、TNBC1例。第二侧发生的乳癌中，Luminal A型2例、Luminal B型6例、Her-2过表达型5例、TNBC1例。sBPBC患者分子分型一致性检验结果示Kappa值为0.457，见表2。14例sBPBC患者确诊时均无远处转移，第一癌中Ⅰ-Ⅱ期6例，占42.86%，第二癌Ⅰ-Ⅱ期10例，占71.43%，但两者差异无统计学意义，见表3。

表1 sBPBC患者的临床特征(例)

表2 sBPBC患者的分子分型一致性(例)

表3 sBPBC患者的TNM分期比较(例)

1.2 术后放疗方法

患者均行术后辅助放疗。患者取仰卧位，使用乳腺托架，头转向健侧。对侧上肢外展、上举置于托架上；受照侧上肢置于体侧，手自然放于腹部，拇指摸脐部。CT模拟定位，扫描范围：自下颌角扫描至肋膈角下2 cm，充分包及手术伤疤、中下颈部、全肺及原乳腺皱襞下缘下2 cm以上。CT扫描影像传至治疗计划系统进行靶区勾画及计划设计，两次放疗计划进行叠加评价。采用直线加速器6MV-X线三维适形放疗，50 Gy/25 次，共5 周。对于N1患者，均照射患侧胸壁及同侧锁骨上下区，T3-4N0患者仅照射患侧胸壁。正常组织限量：(左侧胸壁照射时)心脏Dmean ≤8 Gy、(两次照射总剂量)脊髓Dmax ≤45 Gy。第二癌术后照射胸壁时，在体中线相邻处间隔1 cm，避免两次照射剂量叠加超量。

1.3 观察指标及随访

参照EROTC-RTOG分级标准观察放射性急性(放疗开始后90 d内)、晚期(放疗开始90 d后)不良反应(0-Ⅳ级)：放射性皮肤反应、放射性肺炎、心脏毒性的发生率。观察5年局部控制率(local control rate，LCR)、5年疾病无进展生存率(progression free survival，PFS)和5年总生存率(overall survival rate，OS)及中位生存时间(MST)。PFS定义为第二癌术后放疗后至首次出现肿瘤进展包括局部复发或者远处转移，以及任何原因死亡的时间。OS为第二癌术后放疗后至任何原因死亡的时间。放疗前和放疗结束时给予放射性反应观察，在放疗结束后两年内年每3个月随访1次，之后每半年随访1次，行胸部CT、心脏超声检查评价心肺反应。

1.4 统计学分析

数据采用SPSS 11.0统计软件分析。Kaplan-Meier法计算生存率，log-Rank检验差异性，其余数据用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 sBPBC患者双侧急性及晚期放射性反应比较

所有患者术后及放疗后均未出现Ⅳ级反应，肺部及心脏仅有少量Ⅰ级毒性反应。Ⅲ级放射性反应仅出现于受照射皮肤，比例不到15%(4/28,14.29%)。双侧的皮肤、肺急性与晚期放射性反应均无明显差异。不论第一癌发生在左侧与否、左侧胸壁先照射与否，心脏毒性反应无差异，均轻微，无临床症状。sBPBC患者的急性及晚期放射性反应比较见表4。

表4 sBPBC患者的急性及晚期放射性反应比较(例)

2.2 sBPBC患者的局部控制率及生存情况

14例sBPBC患者中，共有4例(28.57%)局部复发，5年LCR为81.5%；6例死亡，5年OS为71.4%，5年PFS为57.1%，MST为95个月。5年局部控制率及生存曲线见图1和图2。

3 讨论

随着乳腺癌诊疗技术的发展，单侧乳腺癌的疗效和生存率不断改善，BPBC的的发病率也在不断增加。Donovan[5]研究发现，单侧乳腺癌患者的对侧乳腺再次发生癌变的危险性比普通人群高5倍。Pomerantz等[6]指出对侧发生癌变的机会是普查妇女的2～7倍。BPBC发生率在国内的报道多数在2.1%以下，最高为4.97%[7]，欧美国家的报道为1.4%～11.8%[8]。

BPBC应视为两个独立的肿瘤，其病理特征及治疗可互不影响，但也有各自一些不同的特点。文献[9]报道，BPBC的第二癌在临床分期和腋窝阳性淋巴结数方面好于第一癌，与患者在发生第一癌后警惕性提高及对侧乳腺病灶常常可以早期检出有关。本研究结果与文献报道相似，sBPBC的第二癌临床分期好于第一癌，主要表现在Ⅲ期病变明显减少，腋窝阳性淋巴结数量也较发现第一癌时略少，但差异无统计学意义(P=0.284)，可能与病例数较少有关。第二癌与第一癌的分子分型基本类似，Luminal A型及TNBC较少，一致性检验结果示Kappa值为0.457，提示两者一致性尚可。

sBPBC的治疗方案与单侧乳腺癌基本相同，建议采用以手术为主的综合治疗[10]。对侧乳腺第二癌一经确诊应积极行手术治疗，同时辅助以放化疗、内分泌治疗及靶向治疗等，切勿将对侧病变当作转移癌而采取姑息治疗或延误治疗。对于sBPBC，其可能为多原发灶发病，建议选择双侧改良根治术，而非保乳手术，以避免病变残留，尤其是钼靶检查发现乳腺多发钙化病变的患者。对第二癌进行化疗时，化疗方案应避免使用治疗第一癌时的方案[11]。第二次进行术后对侧胸壁、锁骨上下区放疗时，尤其对于两次放疗间隔时间较短的sBPBC，要注意另一侧首次放疗野的影响。对第二癌侧进行术后放疗时，放疗指证仍然遵循初治病变的规范，但是在体中线与第一次受照射侧胸壁交界处，给予1 cm左右的间隔，经5年以上随访，没有出现不可耐受的皮肤反应，且5年局控率(81.5%)满意。对14例sBPBC患者术后放疗的毒副反应观察结果显示，没有出现严重的放射性皮肤、肺及心脏反应，患者耐受性良好。目前，关于BPBC及单侧乳腺癌的预后差异仍存在争议。Schwentner等[12]的研究认为，BPBC患者的无复发生存率和OS较单侧乳腺癌患者低。Fisher与Verkooijen等[13-14]研究显示，不论sBPBC与mBPBC相比，还是单乳腺癌与双侧乳腺癌相比，OS和无病生存率均无明显区别。本研究中患者的生存率并没有因属于sBPBC而降低，5年OS达71.4%，5年PFS为57.1%，与周泓等[15]的报道相似。

综上所述，对于确诊的sBPBC患者应给予积极的综合治疗，可取得较好的局部控制及生存。sBPBC患者的术后放疗毒副反应轻，临床应用安全、有效。今后，对于单侧乳腺癌患者，应密切随访，以期早期诊断及早期治疗对侧乳腺癌，进一步提高BPBC患者的疗效。

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(学术编辑：何朗)

Clinical analysis of postoperative radiotherapy for synchronous bilateral primary breast cancer

GU Ke,HU Qun-chao,JI Sheng-jun,LIU Zheng-cao,LI Ying,CHEN Jie,WU Jin-chang

(DepartmentofRadiationOncology,AffiliatedSuzhouHospitalofNanjingMedicalUniversity,EastBranchofSuzhouMunicipalHospital,Suzhou215001,Jiangsu,China)

Objective：To retrospectively analyze the clinical efficacy and adverse reactions of postoperative radiotherapy for synchronous bilateral primary breast cancer (sBPBC).Methods：The data of 14 sBPBC patients were collected treated with postoperative radiotherapy among September 2006 to April 2015 in our hospital.Retrospectively analysis the clinical pathological features,observation the 5 years local control rate (LCR),5 years disease progression free survival (PFS) and the 5 years overall survival rate (OS) and the adverse reactions of irradiation-induced adverse reactions of the skin,lung and heart etc.Results：Among 14 cases of sBPBC,Luminal A and TNBC types less presented and molecular types of the first cancer and the second cancer had good consistency (Kappa=0.457).No distant metastasis was observed in SBPBC patients upon diagnosis.6 and 10 stages Ⅰ-Ⅱ cases presented in the first cancer and the second cancer respectively,accounting for 42.86% and 71.43%.The difference was not statistically significant. All patients received postoperative radiotherapy,with no grade IV reaction and only a few of the lungs and heart toxicities.Grade Ⅲ irradiation-induced reaction appeared only in the irradiated skin,accounting for less than 15% (4/28, 14.29%).There were no significant difference between the acute and late radiation reactions of the bilateral lungs and skin.Regardless of whether the first cancer occurred in the left side and the left side of the chest or not,no difference in cardiac toxicity and clinical symptoms.A total of 4 cases (28.57%) of sBPBC patients presented local recurrence.The 5 years LCR was 81.5%,6 cases died,5 years OS 71.4%,PFS 57.1% and the median survival period was 95 months.Conclusion：The active multimodality treatment should be given for sBPBC patients,and good local control and survival could be achieved.Postoperative radiation of sBPBC patients had minor toxicities of which the clinical application was safe and effective. In the future,the patients with unilateral breast cancer should be followed up closely to gain the early diagnosis and treatment of contralateral breast cancer.It would be possible to further improve the curative effect of BPBC patients.

Breast cancer;Synchronous;Bilateral;Postoperative radiotherapy;Prognosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.013

苏州市肿瘤临床医学中心项目(Szzx201506)

2016-06-21

顾科(1972-)，博士，副主任医师。E-mail: dr.guke@hotmail.com

胡群超，E-mail: hqc82@163.com

时间：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.026.html

1005-3697(2016)06-0828-04

R737.9

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