屠呦呦获奖的启示:探索中药治病规律并研发高效药物

赵丹吉林大学公共卫生学院，吉林长春　130021



屠呦呦获奖的启示:探索中药治病规律并研发高效药物

赵丹
吉林大学公共卫生学院，吉林长春130021

[摘要]屠呦呦获诺贝尔奖激发了人们对中药现代化的热情。文中论述了青蒿素的性质及古人对青蒿治疟记载的矛盾性；复方中药材在水煎提取过程中发生了复杂的化学反应；人体内部的微生物环境及生化反应促进或增强中药成分的疗效；太空育种、遗传工程也能增加药用植物有效成分。不断探索中药治病规律并研

发高效药物，是中药现代化的精髓。

[关键词]屠呦呦获奖；中药现代化；疗效增强；机理

中国科学家屠呦呦2015年10月荣获诺贝尔生理学或医学奖。屠呦呦的贡献是上世纪七、八十年代创制新型抗疟药——青蒿素（分子式为C15H22O5，分子量282）和双氢青蒿素（分子式为C15H24O5，分子量284），挽救了无数被疟疾折磨的病患。

2015年12月，在瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)，屠呦呦发表了题为“青蒿素——中医药给世界的一份礼物”的演讲。她表示，文献的启示、用乙醚提取是发现青蒿素的关键。青蒿素胶囊解决了片剂的崩解度问题，及时证实了青蒿素的抗疟疗效。通过光谱、质谱及旋光等测定分析，确定了青蒿素的分子式、分子量；X光衍射确定了结构，青蒿素是含有过氧基的新型倍半萜内酯。经硼氢化钠还原反应，发明了双氢青蒿素，该药临床药效比青蒿素高10倍。真正做到“高效、速效、低毒”。

针对屠呦呦获奖的研究成果青蒿素及衍生物，有人认为这是中药现代化的成功典范，有人认为这是中药的西药化，争议很大，正如同人们对屠呦呦获诺贝尔奖本身争议就很大一样。青蒿素的特殊性质导致古文献对青蒿治疟的记载就很矛盾。

1　从青蒿素的性质看古人对青蒿治疟记载的矛盾性

青蒿素名称的曲折变化，就颇耐人寻味。本来具有治疗疟疾功效的，是从黄花蒿中提取的物质，应该称为黄花蒿素或黄蒿素。在植物学分类上，黄花蒿与青蒿同属。后来为了表明其与中药的关系，将这种具有治疟功效的物质，改名为青蒿素，再后来干脆在药典里把黄花蒿改名为青蒿，并定为青蒿的正品。

人们的研究表明，青蒿素的一个重要性质就是：一旦加热到60℃，青蒿素（即黄花蒿素）的结构就被破坏，失去了活性，就不能杀灭疟原虫。青蒿素几乎不溶于水，易溶于乙酸乙酯，可溶于乙醇、乙醚。乙醚沸点34.6℃，屠呦呦用乙醚提取，就不会破坏青蒿素结构，屠呦呦的成功从此奠定。

屠呦呦在获奖感言中说，正是葛洪的记载，“给了我灵感和启发，使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法，并最终突破了科研瓶颈。”东晋葛洪的《肘后备急方》有“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”治疗疟疾的记载。

现实中很多人（也包括古人）大都分辨不出青蒿和黄花蒿的区别，如果古人使用的是黄花蒿，在制药过程中不自觉地带入霉菌、酵母菌、醋酸菌等微生物时，就有可能把药用植物中的碳水化合物分解成葡萄糖，进而发酵产生乙醇，乙醇再反应生成乙酸，乙醇和乙酸有可能生成乙酸乙酯。自然界中这一过程发生的几率尽管很小，但并不是没有可能的。因为我国疟疾流行的地区，又是气候温暖湿润的地区，植物药材发生霉变的现象很普遍，随后的一系列生化反应都有可能发生。如此，原本不溶于水的黄花蒿素因为易用于乙酸乙酯、可溶于乙醇，使得由黄花蒿绞取的汁液中含有治疗疟疾的黄花蒿素。病人服用这样的黄花蒿汁水就能够达到治疗疟疾的目的。很可能，这就从机理上解释了我国古代大部分文献、大部分时间记载青蒿（黄花蒿）对治疗疟疾没有效果，而个别文献、个别时间记载是有效果的深层次原因。

中药材的治病机理，非常值得探讨和探索。下面就分别从水煎中药过程中发生的化学反应、人体内环境的特殊条件促使中药成分疗效增强等方面进行探讨。然后再看看基因工程、太空育种对药材有效成分的影响。

2　复方中药材在水煎提取过程中发生了复杂的化学反应

对于中国传统中药，人们习惯于将多种药材放在一起加水煎煮，使其有效成分溶于水中。几十年来的研究观察发现，在此过程中有新物质产生，例如天麻钩藤饮水煎剂中牛膝的皂苷与桑寄生中的酚性物质之间有明显的化学变化。麻黄汤中苯甲醛和桂皮醛与麻黄碱发生反应生成两种很易分解的新物质。

比较确切的反应主要有沉淀反应、水解反应、脱水反应等三类。

在这里以沉淀反应为例重点说明。沉淀反应是中药复方配伍共煎时最常见的化学反应。左金丸中黄连配伍吴茱萸，黄连阿胶汤中黄连配伍阿胶均因沉淀而使小檗碱含量降低。甘草与附子、马钱子配伍由于沉淀反应降低了有毒生物碱的溶出量而起到减毒、缓和药性的作用[1]。

此外，中药的烘焙、高温干制、以及丹药炼制的过程中，都发生了化学反应，包括有机化学反应、无机化学反应。

3　人体内部的微生物环境、生化反应对促进中药成分转化并增强疗效的作用

口服中药在生物体内与肠道菌群接触，肠道菌群对中药有效成分的代谢途径有多种，其中以水解反应为主。许多中药成分都是借助肠道细菌的作用转化为有效成分而发挥疗效。中药材当中含有的黄酮类、皂苷类、蒽醌类等成分，在人体内因微生物、酶类的生化作用而导致药效增强，是国内外研究得比较深入的三大类化合物。

原本难以被肠道直接吸收的甘草酸在肠道菌群作用下最终变成甘草次酸被机体吸收产生药理活性（抗肝毒活性）[2]。大黄和番泻中的番泻苷，本身无泻下作用，经大肠菌群作用后生成的番泻苷元有泻下作用。

对药用植物中黄酮类化合物的研究，是多年来业界人士的热门选题。这里就以黄芩中的黄酮类化合物为论述重点。黄芩中的黄酮类成分，如黄芩苷、汉黄芩苷、野黄芩苷、千层纸素苷等，经过肠道菌群作用分别生成黄芩素、汉黄芩素、野黄芩素等苷元[3]。Trinh等进行体外肠菌实验，发现口服黄芩苷可由肠道菌群代谢为黄芩素，木蝴蝶素A(又名千层纸素A)，汉黄芩苷代谢为汉黄芩素，进一步研究发现其代谢产物的抗瘙痒作用均强于黄芩苷、汉黄芩苷。其苷元是通过抗组胺作用改善瘙痒反应[4-6]。

不仅是黄酮类、皂苷类、蒽醌类化合物，还有其他很多种类化合物，存在于药材当中，在人体内代谢过程中，其药性、也包括毒性，都发生了变化，但人们至今也没有完全研究清楚。

4　太空育种、遗传工程对增加药用植物有效成分的作用

刘卉[7]文章记载，太空丹参繁育进入到第二代，有的单株重量达到1 000 g以上，为普通丹参的3倍。观察证明有大量遗传变异出现，有的植株丹参素含量最高达到2.48%。

丁喜峰等[8]的研究显示，黄芩的太空组中各主要吸收峰强度比地面组明显增强，尤其在3391，1655，1614，1450，1248，1069 cm-1(黄酮类)处吸收峰强度和峰形面积比地面组明显增强增大，表明这些成分尤其是黄酮类化合物的含量比地面组明显增多，太空黄芩的非晶态活性成分明显优化。

可见，太空育种、遗传工程，有可能极大幅度提高药材当中的有效成分,从而影响药材的后续粗加工和深加工的方法和工艺的选择。太空育种、遗传工程，虽然本身不是中药现代化的核心内容，但如果这方面取得突破性进展，就会影响中药现代化的进程、影响中药现代化的路径选择。

5　屠呦呦获奖揭示了中药现代化是传统中药在新时代谋求继续发展的内在要求

青蒿素的发明过程与1820年诞生的老牌抗疟疾药物奎宁、以及阿司匹林等药物何其相似。都是在古人经验发现某些植物具有特定治疗效果这一认识的基础上，通过利用近代、现代科技方法提取某些有效成分，如同金鸡纳树中提取奎宁、柳树皮中提取阿司匹林一样，把青蒿素从青蒿这种植物中分离出来，成为疗效和不良反应都十分明确的药物，或在此基础上制备新药物。

通过前面的论述，这些论述，涉及到了传统中药的制备过程，水煎中药提取有效成分，口服中药进入人体消化道，在胃酸、肠道微生物、体内代谢酶等的作用下，药物组分参与了复杂的化学反应或生化反应，疗效得到发挥。我们的古人，虽然不了解这些机理或规律，但他们在无意识当中利用了这些规律，于是便造就了中国博大精深的传统中医药文化或文明成果。

经过数千年的积累、尤其近百年的发展，我们现代人已经相当程度上掌握了这些规律。既然如此，我们就应该主动地、有意识地利用这些规律，不断地探索，研究出疗效更加强大、更加确切的药物，更好地开发利用中药宝藏。我们现代人不应该固守、停滞在古人对中药的认识水平上，而应该主动利用现代科技手段和一切文明成果，将古代医学家、药学家对中医药的认识和实践，不断向前推进。从而更加高效、更加精准、更加持久地增进人类健康福祉。

6　结论

屠呦呦发明的青蒿素获诺贝尔奖带给人们的启示：中药现代化的过程就是人们对中药治疗疾病规律的认识不断深化、并在此基础上研发、生产出新的、疗效更加强大的药物的过程。中药现代化不一定有固定模式，但追求疗效增强则是中药现代化的永恒主题。

[参考文献]

[1]刘竹兰，刘建利.中药复方配伍过程中发生的化学反应[C]// 2007年中华中医药学会中成药学术研讨会.2007年中华中医药学会中成药学术研讨会论文集.北京，2007:47-48.

[2]Nose M，Ito M，Kamimura K，et al.A Comparison of antihepatotoxic activity between glycyrrhizin and glycyeehinic acid[J]. Planta Med，1994，60(2):136.

[3]Zuo F，Zhou Zh M，Yan M Zh，et al.Metabolism of constituents in Huangqin-Tang，a prescription in traditional Chinese medicine，by human intestinal flora[J].Biol Pharm Bull，2002，25(5):558.

[4]Trinh H T，Joh E H，Kwak H Y，et al.Anti-pruritic effect of baicalin and its metabolites，baicalein and oroxylin A，in mice[J].ActaPharmacol Sin，2010，31(6):718.

[5]Trinh H T，Jang S Y，Han M J，et al.Metabolism of wogonoside by human fecal microflora and its antipruritic effect[J]. Biomol Ther，2009，17(2):211.

[6]肖娟，王莹，等.中药化学成分肠道菌群代谢的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（5）：247-249.

[7]刘卉.太空育种：创造中药材种植神话[N].中国中医药报，2012-08-31(7).

[8]丁喜峰，高华娜，郭西华，等.FTIR用于第4代太空诱变育种黄芩的分析[J].光谱学与光谱分析杂志，2009，29（5）：1286-1288.

[中图分类号]R273

[文献标识码]A

[文章编号]1672-5654（2016）03（c）-0181-03

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.09.181

收稿日期：（2016-01-12）

[作者简介]赵丹（1994.12-），女，内蒙古呼伦贝尔人，本科，研究方向：医学-公共卫生学。

The Enlightenment of Tu Youyou's Winning：To Explore the Rule of Traditional Chinese Medicine Treatment and Develop Efficient Drugs

ZHAO Dan
School of Public Health,Jilin University,Changchun,Jilin Province,130021 China

[Abstract]Tu Youyou's winning the Nobel prize inspires the passion of people to modernization of traditional Chinese medicine.This paper explains the properties of artemisinin and the contradictions about Artemisia treatment against malaria in ancient documents;Complex chemical reactions occurred during the extraction of compound Chinese medicinal herbs in hot water;The efficacy of traditional Chinese medicine ingredient is promoted or enhanced for microbiological environment in human internal body and biochemical reaction;Space breeding and genetic engineering can also increase the effective ingredient of pharmaceutical plant.It is the essence of modernization of traditional Chinese medicine to explore the rule of traditional Chinese medicine treatment and develop efficient drugs constantly as a conclusion.

[Key words]Tu Youyou's Winning;Modernization of traditional Chinese medicines;Curative effect enhancement;Mechanism