n-3多不饱和脂肪酸与2型糖尿病关系的研究进展

高啸波，金永新，方　玲

(1 陕西中医药大学，陕西西咸　712046； 2甘肃省第二人民医院药剂科，兰州　730000；3甘肃省第二人民医院内分泌科，兰州　730000)



n-3多不饱和脂肪酸与2型糖尿病关系的研究进展

高啸波1，金永新2，方玲3

(1陕西中医药大学，陕西西咸712046；2甘肃省第二人民医院药剂科，兰州730000；3甘肃省第二人民医院内分泌科，兰州730000)

综述了n-3多不饱和脂肪酸是否可以减少或延缓健康人群发生糖尿病及其血管并发症的风险，以及2型糖尿病患者中外源性n-3多不饱和脂肪酸的摄入是否可以改善胰岛素抵抗和降低心血管疾病并发症的发生发展的临床研究进展，从而探索其在医学营养治疗学中的应用价值。

n-3多不饱和脂肪酸；医学营养治疗；胰岛素抵抗；糖尿病；动脉粥样硬化

基于个体化治疗原则的医学营养治疗是目前研究的热点，其中个体化膳食中n-3多不饱和脂肪酸含量与2型糖尿病以及2型糖尿病心脑血管并发症的发生、发展、防治之间的关系，是目前糖尿病营养治疗学领域关注的热点。

1　2型糖尿病、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的关系

1.1糖尿病概述

国际糖尿病联盟(international diabetes mellitus，IDF)统计，2014年全球糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者人数已达3.87亿，估计到2030年全球将有近5.92亿DM患者。2型糖尿病(T2DM)占全部DM的90%以上，约80%的糖尿病患者生活在中低收入国家，而任何国家的社会弱势群体都是最容易受到疾病伤害的人群[1]。同样，目前中国城市T2DM发病率达9.7%[2]。DM的发病率，除了和地域、种族、性别、年龄结构等不可变因素相关以外，很大程度上受生活方式、饮食结构等的影响。因此，探索饮食中不同营养素成分和DM发生、发展、防治之间的关系，可以为进一步制定基于个体化营养治疗方案提供理论依据。

1.2胰岛素抵抗概述

胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷(胰岛素分泌不足)是T2DM的基本特征。致胰岛素抵抗的主要因素主要有[3-5，7]：①胰岛素受体底物基因突变可使胰岛素信号在细胞内转导受阻而引起胰岛素抵抗；②葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)主要存在于肌肉和脂肪细胞，其基因变异可以使其量和表达转位受阻，导致受体后胰岛素抵抗；③胰岛素受体：受体突变可以造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗；④解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP)是一种质子转运蛋白，存在于线粒体膜中，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代谢活性组织表达。UCP基因突变或多态性变异使其表达不足或/和功能障碍，导致外周组织脂肪酸和葡萄糖代谢能力降低而致胰岛素抵抗，出现糖耐量减退以及进一步发展为DM。最终，糖毒性和脂毒性共同导致体内炎症反应和氧化应激的发生，进而加速DM患者并发症的发生和发展。

1.3动脉粥样硬化概述

动脉内皮细胞功能紊乱和血管平滑肌细胞增生是动脉粥样硬化形成和发展的重要病理机制[6]。DM和胰岛素抵抗的致动脉粥样硬化作用开始于多种代谢异常的聚集，包括高血糖、胰岛素作用受损或缺乏，致动脉粥样硬化血脂异常，和其他混杂因素如高血压和肥胖[7]。肥胖同样是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，T2DM患者诊断时80%伴有肥胖[1]。

由此可见，DM和肥胖不是一个孤立的疾病，而是代谢综合征的重要组分，因此，基于胰岛素抵抗、腹型肥胖及T2DM的发生之间的关系，以及由此引发糖毒性和脂毒性对机体的影响，尤其是动脉粥样硬化等心血管并发症的发生给机体造成的危害，我们一定要在食物的总量及饮食结构上探索一条基于个体化且科学的营养治疗方案，这样才有利于综合控制T2DM患者的血糖、血脂及体重，从而预防及延缓动脉粥样硬化的发生。

2　n-3多不饱和脂肪酸在营养治疗中的地位与争议

多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可分为n-3和n-6多不饱和脂肪酸，其中n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid，n-3PUFA)包括a-亚麻酸ALA(十八碳三烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)，是人体必需脂肪酸，主要存在于富含脂肪的鱼、亚麻子和其他菜油[8]。美国国家胆固醇教育计划指南建议，碳水化合物占总热量50%～60%，蛋白质约为总热量的15%，总脂肪占总热量的25%～35%，其中多不饱和脂肪酸占总热量的10%。

“饮食”是DM治疗方案中最具挑战性的因素之一，无论是哪种类型的DM，医学营养治疗的目标是“基于治疗目标和效果的营养处方”[9]。鉴于n-3 PUFA对心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)潜在的保护作用，美国心脏病学会(American Heart Association，AHA)建议CVD患者每天摄入1g n-3 PUFA作为二级预防，健康成人每周至少进食两餐鱼类作为一级预防[10]。AHA建议高TG患者可每天摄入2～4g n-3PUFA补充剂治疗高TG血症，特别是联合他汀类药物在降低冠脉事件中比单纯使用他汀类药物治疗的效果要好[11]。因此，近年来，欧洲和美国心脏病学会都推荐增加n-3 PUFA的摄入以预防或降低CVD的发生[12，13]。然而，美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 表示“对DHA 的科研证据是混杂的”，认为DHA 对于种种疾病的抑制功效是“可能，但尚未完全确定”的。

3　n-3多不饱和脂肪酸对健康人群的影响

3.1n-3多不饱和脂肪酸可增加健康人群患2型糖尿病的风险

由Kaushik M等组成的护士健康研究小组，通过对195 204名美国成年人(其中152 700女性和42 504名男性)，这些受访者均没有早期慢性疾病的发生，随访时间持续约14～18年。膳食中鱼类和n-3PUFA的摄入量采用被批准使用的食物频次问卷量表。在每年300万次的随访中，9 380名新发生的T2DM被记录。通过调整其他饮食和生活方式危险因素，膳食中n-3PUFA的摄入量和T2DM的发生呈正相关。研究结果表明，和那些每月食用鱼类少于1次的人群相比，那些每周食用5份鱼类的人群患DM的相对风险增加。食用富含n-3PUFA的食物和鱼类可以增加女性患T2DM的风险，而在男性中没有明显变化[13]。同样，在Djousse，L.等一项前瞻性研究中，通过随访36 328名女性，她们的平均年龄在54.6岁，她们同时也参加了在1992—2008年的女性健康研究。T2DM的发生主要由自己报告，主要通过参加人员的医疗增补信息进行确认。膳食中鱼类和n-3PUFA的摄入量采用被批准使用的食物频次问卷量表。通过Cox比例风险模型来评估和调整相对风险系数。在接下来的平均12.4年的随访中，其中2 370名女性罹患T2DM，研究发现，n-3PUFA的摄入可以增加患T2DM的风险，尤其是摄入n-3PUFA每天量大于0.2g或每天超过两份的鱼类[14]。在我国上海肿瘤研究所，一项由51 963名中年男性和64 193名中年女性参加的基于人群的前瞻性队列研究中，入选人群均没有T2DM、心脏疾病和肿瘤。Cox回归模型用来评估膳食中鱼类、海贝类和n-3PUFA摄入量与T2DM之间的关系。结果表明，膳食中增加鱼类和海贝类食物并无害处，尽管发现在女性人群中可能增加患T2DM的风险，但是相关的剂量依赖关系并未得到证实[15]。

3.2n-3多不饱和脂肪酸可降低健康人群患2型糖尿病的风险

Djousse等研究发现，血浆中n-3 PUFA含量的显著增高可以明显降低老年人群DM的发生风险。该研究小组选取了来自心血管健康研究1992—2007年期间的 3 088位老年男性和女性，平均年龄在75岁，采用前瞻性分析，采用气相色谱法检测血浆中n-3 PUFA的含量，在平均10.6年的随访期间，新发生T2DM共204例，利用多元模型严格控制入选人群的年龄、性别、种族、体重指数、酒精摄入量、吸烟和体力活动情况、低密度脂蛋白和亚油酸含量。他们的出的结论是n-3PUFA的含量和ALA含量均升高的人群反而具有低的DM发生风险[16]。日本公共卫生中心的前瞻性研究表明，在摄入较多的鱼类和海产品的人群中，男性发生DM的风险明显降低，而在女性中没有明显的变化。他们选取了22 921名男性和29 759名女性，年龄在45～75岁之间，完成了日本公共卫生中心的前瞻性研究问卷调查表，以确认没有患DM，日常饮食结构用147项食物频次问卷调查表予以确认。最后研究发现，在随访的5年之中，共发生971名DM(其中男性572名、女性399名)，在男性，膳食中鱼类的摄入量可以明显降低T2DM的发生，而在女性，膳食中鱼类的摄入和T2DM的发生没有明显的相关性[17]。与此同时，在一项新加坡籍华人的健康研究中同样发现，来自深海鱼油的n-3PUFA和DM的发生没有联系，然而，非海洋性n-3PUFA的摄入可以减少T2DM的发生[18]。在一项前瞻性队列研究中发现，日本男性人群中血清n-3PUFA含量明显高于美国白种男性，日本男性人群发生冠状动脉钙化的风险明显要低[19]。

4　n-3多不饱和脂肪酸对2型糖尿病患者的影响

4.1n-3多不饱和脂肪酸不能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗

在T2DM患者中的研究表明，n-3PUFA是否可以改善胰岛素抵抗、延缓DM患者心血管并发症的发生也一直处于争论当中。The Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Evaluation Study (ORIGIN-GRACE) 的临床试验入选了1 184名分别具有心血管疾病、心血管疾病危险因素、血糖调节受损及早期糖尿病的患者，采用随机分组，多中心2x2析因设计试验，试验分组为甘精胰岛素治疗组，标准治疗组，n-3PUFA治疗组和安慰剂组，参与者使用甘精胰岛素让空腹血糖控制在小于5.3mmol/L，采用1g的n-3 PUFA胶囊和安慰剂作为对照组，测量颈动脉内膜中层厚度的进展，在伴有心血管疾病、心血管疾病高危因素、和血脂异常患者中，甘精胰岛素的使用使血糖降低至正常水平可以适度延缓颈动脉内膜中层厚度的进展，而每日膳食中增加1g的n-3 PUFA对其并没有任何的影响[20]。2012年发表在新英格兰医学杂志上的一篇文章表明，Jackie Bosch的研究团队采用2X2析因设计的双盲研究，把12 536名具有心血管危险因素、空腹血糖受损、糖耐量受损及T2DM患者随机分组，采用1g的n-3PUFA胶囊和安慰剂作为对照组，随访时间持续约6.2年，所的出的结论是：在这些具有心血管高危因素的糖尿病前期和T2DM中，每日膳食中增加1g的n-3PUFA并不能减少心血管事件的发生[21]。

4.2n-3多不饱和脂肪酸可以改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗

Strand.等人[22]采用了挪威西部地区维生素B干预试验小组的2 378名患者，病人被分为健康对照组、糖尿病前期组和糖尿病组，这项前瞻性群组研究结果表明，膳食中高含量的n-3PUFA可以明显降低T2DM患者中急性心急梗死的发生率。在挪威，一项基于人群的前瞻性队列研究同样表明，每天摄入75～100g含脂肪较少的鱼类，对挪威T2DM的妇女有明显的益处[23]。Guadarrama-Lopez等人于2014年发表于免疫学研究杂志的一篇综述表明，血清中高水平的活性维生素D3和适宜含量的n-3 PUFA一样，它们通过调节免疫，减少炎症因子的释放，进而改善T2DM患者胰岛素抵抗和延缓并发症的发生，从而让T2DM患者从中获益，但是具体的机制至今仍未阐明[24]。近期，关于n-3PUFA对健康和疾病的影响的综述[25]以及关于n-3PUFA对血糖平衡和胰岛素敏感性的影响的综述，均详细阐述了n-3PUFA的作用机制和对人类健康及DM发生的可能原理[26]。

5　n-3多不饱和脂肪酸对人体影响的可能作用机制

尽管n-3PUFA和T2DM之间的关系至今仍然存在着争议，但目前普遍观点还是认为对部分人群具有保护作用，并对其可能的作用机制进行了研究。n-3PUFA可能主要通过以下几个方面发挥保护作用：(1)升高高密度脂蛋白(HDL)和减低三酰甘油(TG)，虽然n-3 PUFA 与其他CVD 危险因素的关系各研究结果不一致，但其降低TG的作用是基本明确的；(2)激活过氧化物酶增殖体受体(peroxisome proliferators-activated transcription factor) 核转录因子，可调控多种影响糖、脂肪代谢的基因转录，使胰岛素的作用放大；(3)调节炎症因子基因的表达，减轻炎症、改善内皮细胞功能，增加n-3PUFA摄入能降低致炎物质的合成，同时通过其代谢产物发挥抗炎作用；(4)减少血栓的形成，增加具有抗凝作用的前列环素合成，发挥抗血栓作用；(5)降低葡萄糖的利用和促进C肽的释放等[13，24-26]。

6　n-3指数概念的提出及展望

综上所述，膳食中n-3PUFA对人体健康的影响，尤其是对T2DM和心血管疾病发生、发展的关系是十分复杂而且难以评估的。无论对正常人群还是已患T2DM人群，n-3PUFA是否有益，目前世界范围内的研究资料也是很有限而且存在着争议，同时均缺乏有力的基础研究和临床研究证据。DM治疗迫在眉睫，而DM营养治疗学的地位，越来越受到重视。因此，为明确n-3PUFA对人体的作用，需要建立有效的检测方法。目前，膳食中n-3PUFA摄入主要依靠问卷调查和实验室指标，膳食中n-3PUFA含量评估的复杂性、不同地区、不同种族人群饮食习惯和生活方式的复杂性，很容易受人群结构、问卷设计、记录、回忆等影响较大，易产生误差，同时要想精确量化膳食中n-3PUFA的含量以及不同人群的摄入量，是一项具有挑战性的工程。因此，如何才能建立客观可行的实验室指标越来越受到重视，西方研究者[27]及近年来我国学者金永新和李铎[28]提出n-3指数的概念和应用，n-3指数的概念是指通过测红细胞摸EPA和DHA的含量占红细胞膜总脂肪酸的比例，作为生物标记物来反应膳食n-3PUFA的摄入，n-3指数作为心源性猝死的风险因子已经被广泛使用，其与冠心病病死率呈显著负相关，具有很好的临床应用前景。n-3指数概念的提出和应用，对探索n-3PUFA在医学营养治疗学中的应用奠定了基础，目前已建立了高效液相色谱法(HPLC)和气相色谱法等方法来检测n-3PUFA水平，为帮助研究不同个体血液中n-3 PUFA含量及与T2DM之间的关系提供了切实可行的实验室支持，具有很好的应用前景。

遗憾的是，目前我国还没有制定出适宜于中国人群的n-3 PUFA的摄入量。基于此目的，我们研究组计划以我国人群为基础，调查并研究适宜中国人群的n-3PUFA的摄入量，构建合理科学的中国人群营养治疗方案。◇

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(责任编辑李婷婷)

The Relationship Between n-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Type 2 Diabetes Mellitus

GAO Xiao-bo1，JIN Yong-xin2，FANG Ling3

(1Shaanxi University of Chinese Medicine,Xixian 712046,China;2Department of Endocrine,the Second People’s Hospital of Gansu Province,Lanzhou 730000,China;3The Second People’s Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China)

The role of n-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) in the development of T2DM remains unresolved and have been debated for a long time.It is unclear whether n-3 PUFA could prevent type 2 diabetes mellitus occurring and whether it could change insulin resistance and prevent atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus.The aim of our review was to explain the present opinions about the controversy on n-3 PUFA.

n-3 polyunsaturated fatty acid；medical nutrition therapy；insulin resistance；diabetes mellitus；atherosclerosis

2013年甘肃省卫生行业科研计划管理项目资助课题(项目编号：GWGL2013-8)。

高啸波(1983—)，男，硕士，住院医师，研究方向：糖尿病及其并发症。

方玲(1967—)，女，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：糖尿病及其并发症。