甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠致严重毒性反应1例

萨日娜 宋建东

内蒙古医科大学附属医院妇产科(呼和浩特,010059)

·个例分析·

甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠致严重毒性反应1例

萨日娜 宋建东

内蒙古医科大学附属医院妇产科(呼和浩特,010059)

1 临床资料

某女，36岁，因“停经51d，阴道少量出血9d，伴肛门坠胀”，于2014年12月5日以“阴道出血待查，异位妊娠？”收入院。病程中无其他不适。 既往史：过敏性鼻炎。药物过敏史：头孢类抗生素、盐酸左氧氟沙星。父母均有过敏性鼻炎史。

入院后查血人绒毛膜促性腺激素(hCG)666.90U/L，孕酮1.2nmol/L。阴道B超检查见左侧卵巢旁10mm×8mm低回声区。行诊刮术，术中未见典型绒毛。患者因未生育强烈要求保守治疗。12月7日注射甲氨蝶呤(MTX) 80mg(计算体表面积为1.62m2)，同时给予米非司酮50mg，2次/d，共3d。患者于保守治疗第2天出现轻微腹泻(3～4次/d)、轻度腹痛、纳差。第3天咽喉肿痛、咳嗽、流涕；中性粒细胞86.3% ，血红蛋白111g/L，血hCG 564.20U/L；肝功能正常。第4天咳嗽、流涕加重，仍有发热；双手指尖麻木憋胀感；口腔溃疡；B超见左附件区囊实性包块2cm×3cm。第5天出现严重的口腔黏膜溃疡。因血hCG下降缓慢，B超提示附件区包块增大，考虑保守治疗效果欠佳。诊刮术后病理结果蜕膜A-S反应。在患者及家属要求下准备手术。当日下午，患者口鼻腔溃疡、咽痛、流涕等症状严重，双手指皮肤红斑明显，伴张力水泡及胀痛，指关节肿胀，另见双足趾甲缝皮肤发红，左侧脚掌内侧见一处直径1cm溃疡面。考虑MTX中毒，立即给予亚叶酸钙100mg解毒，同时给予克林霉素预防感染。第6～10天口腔、鼻腔黏膜溃疡更加严重，同时伴剧烈的咽痛，严重时甚至出现肛周、会阴部皮肤黏膜重度溃疡。患者不能进食，并同时有轻微腹痛、腹泻及咖啡样便，便潜血试验阳性。给予加强口腔护理、高营养补液支持、抗感染等对症治疗，至第11天时逐渐好转。于第6～10天出现轻微肾功能损害的趋势，二氧化碳结合力(CO2CP)17.3mmol/L，肌酐最高值203μmol/L，尿素6.89mmol/L, 尿酸最高值380μmol/L，之后肾功渐缓解，直至出院后1周复查尿酸389μmol/L。患者于保守治疗第7～12天出现骨髓抑制，白细胞最低降至1.61×109/L，中性粒细胞降至1.2%，淋巴细胞降至0.58×109/L，血红蛋白最低降至88g/L，血小板降至36×109/L，给予升白细胞、输注血小板等对症治疗后，于第13天逐渐缓解，至出院时血红蛋白93g/L，余指标均恢复正常。第9天开始出现心率减慢、血压升高的心功能损害症状。第11天自觉胸骨痛，查心电图示窦性心动过缓；心肌酶未见异常；心脏彩超显示二尖瓣轻度反流；动态心电图监测窦性心动过缓(41～59次/min)。给予对症治疗后心前区不适症状缓解，于第16天时心率、血压恢复正常。此外第10天痰培养为白色念珠菌，继续维持抗感染、高营养补液对症支持治疗。监测血hCG至出院时降至43 U/L，出院2周后降至正常。患者整个病程中肝功未见明显损害。出院2周后头发全部脱落。至出院1周后，手指红肿处皮肤见明显的剥脱性改变，2周后好转。最终诊断：①MTX毒性反应；②骨髓抑制IV度；③肾功能损害；④急性心功能损害。

2 讨论

MTX联合米非司酮是目前临床上较常用的保守治疗异位妊娠的方法，经过临床验证在规定剂量内是安全可靠的。MTX常见的毒副反应为口腔溃疡、骨髓抑制等。 文献报道，应用较大剂量MTX可致严重毒副反应，如严重口腔溃疡、药疹、皮肤损害[1-2]。然而小剂量MTX治疗异位妊娠致严重的毒副反应较罕见，有报道MTX治疗异位妊娠发生严重毒副反应致骨髓抑制死亡1例[3]。该例先肌注MTX 50mg，2d后再次肌注MTX 50mg，之后出现严重的骨髓抑制、高热等，最终致死。该患者与本例同样有头孢过敏史，高热、口腔溃疡、皮肤红疹、骨髓抑制均出现在肌注MTX后1周左右。但本例口腔溃疡、黏膜溃疡更为严重，甚至出现肛周、会阴部黏膜大面积溃烂；胃肠道反应、腹泻严重，甚至出现便潜血；脱发明显。本例给予的MTX剂量严格按照教科书方法计算，且出现中毒反应后及时给与亚叶酸钙解毒。而报道的死亡病例直至MTX毒性反应出现11d后才给予亚叶酸钙解毒。本例在解毒同时给予抗感染、纠正骨髓抑制等对症治疗；此外，护理工作的到位也是本例能够顺利脱离危险的重要保障。

分析患者有头孢类抗生素过敏史，提示为过敏体质。在妊娠急速变化及药物诱导作用下，机体处于超敏状态，故在正常药物剂量下出现骨髓抑制。提示有其他药物过敏史的患者应慎用MTX治疗异位妊娠，必要时预防性给予四氢叶酸等解毒，同时加强口腔黏膜护理、保肝药物等，均是预防MTX毒副反应的有效防范措施。

[1] Saigal S, Singh RK, Poddar B, et al. Acute methotrexate toxicity presenting as multiorgan failure and acute pneumonitis: A rare case report [J]. Indian J Crit Care Med,2012, 16(4): 225-227.

[2] Dasari P, Sagili H. Life-threatening complications following multidose methotrexate for medical management of ectopic pregnancy[J]. BMJ Case Rep, 2012，24(10)：1136.

[3] 邓银华.肌注甲氨蝶呤治疗异位妊娠导致致死性不良事件[J].当代医学，2012,18(3):140.

[责任编辑：张 璐]

2015-05-11

2015-07-03