CYP11B2基因多态性与原发性高血压关联性的研究进展

张　沂　常培叶　刘志跃内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特　010059

CYP11B2基因多态性与原发性高血压关联性的研究进展

张沂常培叶刘志跃▲
内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010059

［摘要］原发性高血压是一种常见的由遗传因素和环境因素共同作用引起的多基因遗传性疾病，且会引发多种严重并发症，严重危害人民群众的健康和生活质量。据可靠统计，原发性高血压患者占高血压患者总数的90%～95%，且发病率持续升高。原发性高血压的发病机制主要有交感神经活性亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡、水钠潴留、内皮细胞功能受损等，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统在该病的发病过程与病理学基础中起重要作用。CYP11B2是与原发性高血压相关的重要候选基因，该基因不同基因型的表达与醛固酮的合成与分泌密切相关，进而影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的生理平衡。本文就CYP11B2基因多态性与原发性高血压的关联性作一系统综述。

［关键词］原发性高血压；CYP11B2；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；基因多态性

原发性高血压（essential hypertension，EH）是典型的遗传物质与环境因素共同作用的多基因遗传性疾病［1］，居心血管疾病发病率首位，同时又是其他多种严重心脑血管疾病的危险因素，且已成为人类主要的死因之一［2］，大多数见于中老年人，该病起病隐匿，进展缓慢，若未能及时得到有效治疗则会引发头晕、失眠等神经症状及一个或多个靶器官损害。据统计，我国高血压的发病率呈不断增长的趋势且发病人群年轻化，仅有不到30%的高血压患者得到了有效控制。目前认为原发性高血压是由很多相互作用的因素引起，包括年龄、遗传因素、高钠低钾饮食、超重和肥胖、吸烟饮酒史及精神紧张等，据流行病学调查显示，有31%～68%的高血压病患者有家庭遗传病史［3］，据文献报道，原发性高血压的发病机制与基因遗传性相关，可由单一基因或多个遗传基因变异共同决定，有研究结果显示，大约30%左右的原发性高血压患者发病与基因多态性有关［4］，是EH发病的主要诱因之一。CYP11B2基因编码醛固酮合酶，是醛固酮合成的基因标志［5］，且其-344T/C基因多态性与EH密切相关，醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （renin-angiolensin-aldosterone system，RAAS）的重要组成部分，既可作用于肾脏调节Na+吸收与K+排泄进而影响水钠潴留，又能直接作用于盐皮质激素受体，调节血管平滑肌细胞增殖、胶原合成以及动脉重塑和纤维化，是血管内容容积与血压的主要调节器，在EH的病理学发展中具有重要的作用，由此可见CYP11B2基因及其多态性与EH之间具有关联性，在EH发生发展中有调控作用。本文就CYP11B2基因多态性与EH的关联作一系统综述。

1　原发性高血压概述及病理学机制

1.1原发性高血压概述

EH在高血压发病人群中占绝大多数，是一种由基因、环境因素、生活方式相互作用引起的多基因复杂遗传病，可导致心脏和心血管系统的功能和结构改变，具有发病率高、致残率高、死亡率高而知晓率低、治疗率低、控制率低等特点，现已经成为全球范围内重要的公共卫生问题［6］。据卫生组织统计，2000年全球已有约9.72亿人口（约占总人口26%）罹患EH，预计在2025年这个数字会突破15.6亿［7］。中国已成为世界上原发性高血压最为高发的国家之一，2004年国家卫生部发布的《中国居民营养与健康现状》显示，我国成人EH患病率达到18.8%，总数超过1.5亿。EH患者发病初期很少有明显临床症状，约1/3～1/2患者因头痛入院，随着疾病发展与加重，会出现头晕目眩等精神症状与心肾脏损害与脑部及眼底血管改变等靶器官损伤。不可改变的EH危险因素有种族、家族遗传、年龄、性别等；可改变的危险因素包括饮食、吸烟、饮酒等生活习惯，以及体重、血脂、血糖等健康状况及精神压力社会心理因素等。目前治疗EH的用药及方法有了新进展，例如应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、肾素抑制剂阻断肾素将血管紧张素转化为血管紧张素Ⅰ等；非药物治疗如颈动脉窦起搏器、肾交感神经射频消融治疗等亦逐渐为大众所熟知认可。

1.2原发性高血压的病理学机制

EH的病理学变化是由多种因素综合作用的结果，已熟知的有关EH的病理机制有：血管内皮功能紊乱导致高血压［8］、RAAS失衡、交感神经系统的激活、血管平滑肌细胞在各种因素刺激下增殖导致高血压发生学说等。这些机制或者通过平滑肌细胞增殖引起动脉硬化，或者通过体内水、电解质平衡紊乱引起水钠潴留，造成外周血管阻力增加，引起血压升高。

RAAS是调节机体的钠钾平衡、水电解质平衡、血容量和血压的重要代谢系统。正常生理情况下，人体内肾素、血管紧张素和醛固酮三者处于动态平衡，当体内血管紧张素增多会相应的引起肾血管收缩，引起钠离子重吸收增加，进而起到抑制肾素分泌的作用。肾素有刺激醛固酮分泌的作用，而醛固酮增多超过生理剂量又会反作用于肾素抑制其活性。三者相互反馈和制约以维持血管容量与血压平衡，一旦三者平衡被打破，则会引发钠吸收与钾排泄失衡等多种平衡失调造成外周血管阻力增高，成为EH发病的重要病理机制。

RAAS中起推动作用的是肾素的释放，静脉血中的肾素将肝脏产生的血管紧张素原水解为血管紧张素，再经肺循环中的血管紧张素转换酶（ACE）的作用转化为AngⅡ，AngⅡ可直接使小动脉平滑肌收缩，增加外周阻力、还可使交感神经冲动发放增加、醛固酮分泌增加、体内水钠潴留，最终导致血压升高。许多研究表明，AngⅡ的生物学作用是通过与其受体（尤其受体AT1R）结合后实现的［9］。

2　CYP11　B2　多态性与原发性高血压的关联性

2.1原发性高血压的遗传易感性

有长期吸烟、饮酒史的人有很多，但其中只有一部分人罹患EH，表明即使在人群中有相同的EH发病影响因素，但患者具有个体差异性。近年来，随着基因遗传学领域的不断深入探索，一些有关EH的内部和外周影响因素已经被人们认知，且据诸多文献报道EH具有明显的遗传倾向［10］。因此我们推测，也许EH与其基因多态性之间还会存在着某些联系，而越来越多的研究也证实了这一观点：Rasyid等［11］通过研究等位基因分布频率，证实了在印度人群中ACE基因I/D与血管紧张素原（AGT）M235T多态性与EH具有关联性；Hingorani［12］研究表明eNOS基因Glu298Asp及4a/b基因多态性可能与血压有关，携带Asp298的eNOS基因在有害因素刺激下，内皮功能更容易受损；刘美玲［13］、周春刚［14］、Ji X［15］及Li X［16］等通过Meta分析及病例对照分析证实CYP11B2基因多态性与EH具有强关联性；此外，还有诸如ACEI/D［11］、AT1R［17］等基因多态性均与EH发病相关联，表明EH具有很强的遗传关联性。

2.2CYP11B2与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关联性

RAAS是调节机体的钠吸收与钾排泄平衡、水电解质平衡、血容量和血压的重要代谢系统，是血管内容积与血压的重要调节器，该系统的稳态与EH发病息息相关。RAAS的一个关键效应器就是醛固酮，醛固酮的重要合成酶——醛固酮合酶是一种催化11-去氧皮质酮转化为强效盐皮质激素醛固酮的线粒体酶，因此醛固酮合酶基因的遗传变异与高血压之间的联系可能由此成为重大发现。人类CYP11B2基因位于8q22，编码的蛋白为醛固酮合成酶，催化脱氧皮质酮逐步生成皮质酮、18-羟皮质酮和醛固酮［18］。在RAAS中，醛固酮分泌的变化会引起肾素、血管紧张素、醛固酮三者动态平衡紊乱，不仅会作用于肾素，影响其生物活性，还会通过影响肾小管对钠的重吸收影响Na+吸收与K+排泄平衡，CYP11B2通过影响醛固酮的合成，通过调节水钠代谢从而影响血压。由此也提示，CYP11B2基因是影响EH的重要候选基因。

2.3CYP11B2多态性通过影响RAAS与原发性高血压相关联

CYP11B2基因编码醛固酮合酶，通过调控醛固酮的合成与分泌，影响肾素、血管紧张素与醛固酮之间的动态平衡，影响RAAS稳态，进而调控血压，与EH的发生发展息息相关［15］。许多有关CYP11B2基因多态性与EH之间关系的研究伴随着争议性结果已见诸报道，杨静等［19］对3635例EH患者与3134名健康对照人群Meta分析发现CYP11B2多态性与EH无关联性；而刘美玲［13］、Ji X［15］等分别通过病例对照分析得出该基因的多态性与EH相关联。CYP11B2即线粒体细胞色素P450氧化酶，与人体内合成醛固酮合酶的最后三步关系密切［20］，是体内合成醛固酮中最后一步生化反应的催化酶，是醛固酮合成的关键酶，其表达的质和量影响着醛固酮分泌水平。CYP11B2常见的变异有两种类型，一种是第二内含子中的位点突变；另一种是-344T/C处的突变。据研究表明，CYP11B2基因启动子区域的344C/T多态性位点与EH有关［21］，该位点存在C/T 2种等位基因，其C等位基因在原发性高血压的作用机制可能在于：该点突变位于醛固酮合成酶基因的启动子区域，恰好是类固醇生成转录因子-1（SF-1）的结合部位，影响SF-1与醛固酮合成酶基因的结合，影响CYP11B2 mRNA的转录和醛固酮的合成分泌，进而影响RAAS的稳态，影响肾脏对钠的重吸收与水钠代谢，引起血压的变化。Sun等［22］研究均表明CYP11B2基因多态性与高血压发病相关携带C等位基因者发病率低于携带T等位基因者，提示EH患者CYP11B2基因-344T/C多态性与血浆醛固酮水平相关，其中TT和CT基因型可能参与了患者血浆醛固酮水平的调节。Ji X等［15］通过随机抽取的502个样本（345个EH患者作为病例组，157个健康人作为对照组）进行病例对照分析，得出CC+TC基因型在病例组中表达明显高于对照组，提示C等位基因可能是EH遗传的标志；华琦等［18］通过501个样本（345个EH患者与156个健康人）进行病例对照研究并测量两组人群血压与RAAS指标ALD与ALD/REN发现，病例组CC+CT及C等位基因频率远高于对照组，同时CC+CT基因型人ALD与ALD/REN也显著高于对照组，这可能是由于-344T/C突变位点位于CYP11B2基因的启动子区域，恰好是类固醇生成转录因子-1 （SF-1）的结合部，可影响SF-1与CYP11B2的结合，说明CYP11B2基因-344T/C位点多态性与EH发病有关。

3　问题与展望

EH发病率位居心血管疾病发病率首位，同时又是其他多种严重心血管疾病的危险因素。由于其强大的遗传异质性，探索EH的易感基因对于该病的早期诊断、预防与治疗、预后显得尤为重要。RAAS是EH的重要致病机制，是调节血压的重要系统，寻找该系统相关联的候选基因具有重要意义。CYP11B2是体内合成醛固酮中最后一步生化反应的催化酶，是醛固酮合成的关键酶与限速酶。经多方面研究证实，该基因启动子区域的-344C/T多态性位点与EH有关，该位点存在T/C 2种等位基因，其C等位基因在EH的作用机制可能在于：该点突变位于CYP11B2的启动子区域，恰好是SF-1的结合部位，影响SF-1与CYP11B2的结合，影响CYP11B2 mRNA的转录和醛固酮的合成分泌，进而影响RAAS的稳态，影响肾脏对钠的重吸收与水钠代谢，引起血压的变化，从而在EH的病理过程中起重要调控作用。虽然有关CYP11B2多态性与EH关联性的说法众说纷纭且仍具有争议性，但随着遗传学与分子生物学的不断深入发展，越来越多有关CYP11B2多态性EH关联性的研究会充实、验证、完善现有的结论。

综上所述，CYP11B2作为EH的强候选基因，其多态性（-344T/C）通过影响醛固酮的合成分泌水平，影响肾素、血管紧张素、醛固酮三者的动态平衡，影响RAAS稳态对血压变化起调控作用，还会通过单纯影响醛固酮的合成影响肾脏肾小管对钠的重吸收，影响水钠代谢，影响血压，在EH发病的病理过程中起关键作用。

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▲通讯作者

［中图分类号］R544.1

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）19-0165-04

收稿日期：（2016-05-06）

［基金项目］内蒙古自治区自然科学基金项目（2012JQ04）

Research progress of relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension

ZHANG YiCHANG PeiyeLIU Zhiyue
Inner Mongolia Medical University，Hohhot010059，China

［Abstract］Primary hypertension is a common polygenic hereditary disease caused by combined action of genetic factors and environmental factors.It can lead to several severe complications，severely impairing the health condition and quality of life of patients.According to reliable statistics，90%-95%of all the hypertensive patients are of primary hypertension，and the incidence rate is continuously increasing.The main mechanism of primary hypertension is hyperfunction of sympathetic nerve activity，unbalance of renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS），water-sodium retention，and damaged endothelial function，of which RAAS plays an important role in the pathogenic process and pathological foundation of the disease.CYP11B2 is an important candidate gene associated with primary hypertension.The expression of different genotypes of CYP11B2 has close relationship with the synthesis and secretion of aldosterone，which further affect the physiological equilibrium of RAAS.This article is a systematic review on the relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension.

［Key words］Primary hypertension；CYP11B2；Renin-angiotensin-aldosterone system；Gene polymorphism