浅谈药包材生产现场考核要点及常见问题

孙 杨于 彬杨春玲张 勇

作者单位：1 110179 沈阳，辽宁省医疗器械检验检测院

2 110179 沈阳，辽宁省药品认证中心



浅谈药包材生产现场考核要点及常见问题

孙 杨1于 彬1杨春玲1张 勇2

作者单位：1 110179 沈阳，辽宁省医疗器械检验检测院

2 110179 沈阳，辽宁省药品认证中心

【摘要】探讨在药包材生产现场考核技术要求中现场考核要点并分析其中经常存在的问题，在依据考核要点及常见问题的基础上，使得企业能够更好的为药包材生产现场考核做准备，以提高现场核查工作质量，提高审评审批工作效率。

【关键词】药包材生产现场；考核要点；常见问题

随着药品企业GMP的改造完成，我国药品生产企业的质量管理水平有了很大的提高，药品质量提高。药包材是直接接触药品的包装材料和容器的简称，它与其所包装的药品完整的组成了上市药品，对上市药品在效期内的质量以及稳定性、安全性等有很大程度的影响。为保证临床所用药物的安全性，不仅对药品的质量严格控制，药包材的质量也要严格符合相关标准［1］。

2014年4月中国食品药品检定研究院为帮助和指导国内药包材生产企业更好地准备申请产品的注册申报资料，以满足技术审评的基本要求，提高技术审评工作的质量和效率。按《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）有关规定，组织编写了“药包材现场考核技术指导原则”等六个技术审评指导原则。药包材生产现场考核工作主要用于生产申请和补充申请工作中，是确保药包材注册申报资料和注册样品真实性、完整性、符合性和准确性的一个关键环节［2］。

本文旨在探讨在药包材生产现场考核技术要求中现场考核要点并分析其中经常存在的问题，在依据考核要点及常见问题的基础上，使得企业能够更好的为药包材生产现场考核做准备，以提高现场核查工作质量，提高审评审批工作效率。

1 考核要点及常见问题分析

1.1 机构与人员

通则中规定企业的生产机构及质量管理机构应与产品的生产要求相适应，且各级负责人职责明确，并要求管理人员及技术人员应具备一定的专业知识背景，且要经过相关的正规的培训并考核合格。对负责药包材生产和质量的主管人员要求学历在相关专业中专以上，具备所生产品种的专业知识及工作经验，并能够对生产和质量管理过程中所出现的具体问题给出及时准确的处理。此外要求药包材生产负责人和质量管理负责人不得同时兼任，质检人员人数比例不得低于生产人员总数3%［3］。重点关注：一是质检人员的检验业务/技能培训，资质证书等；二是从事药包材生产人员的培训记录及相关的考核记录。在现场考核中常见，对于药包材的生产过程，有的生产人员对整个规则制度不熟悉，忽视细节，培训不到位。另外，企业的质量管理意识不够，一些关键岗位的人员不稳定。总体来说，制药企业从事药包材生产的人员总体素质比较高，特别是质量管理人员和质量检验人员的业务素质，相对一些专业生产药包材企业的人员要高出许多。

1.2 厂房与设施

生产现场考核首先应核申报资料中生产地址与生产考核现场地址是否相符，其次对厂区内的洁净室应由有资质的检测机构出具的检测报告。另外依据《药包材生产现场考核技术指导原则》，生产不洗即用的药包材产品洁净车间的洁净度应与被包装的药品要求的洁净度相匹配，各工序的洁净度应符合药品生产质量管理规范（2010年版）要求；高温条件下生产的此类产品，其冷却、检验、包装工序的洁净度也要符合规定。现场考核前企业都会对厂区、道路、厂房等进行整理、清洁，此时应重点关注：（1）所生产药包材产品品种是否与生产车间洁净度级别相适应，人流、物流是否分开，百级洁净区的管理与控制；（2）阳性对照室应配备压差计，并保持≥-5 Pa的负压差，全排；（3）混料间，回料粉碎间的回风系统，应当全排。全排风指经全排风指经空调系统回风管道的空气，全部排放到大气中，不返回进风的中效后端；（4）洁净车间的洁净气流流向（即送风口、回风口的位置），一般为顶送、侧回；印刷/复合生产车间应当采用侧送、顶回的方式；（5）洁净车间空气洁净是否定期进行监测，查阅监测记录及监测结果。核查中常见问题，生产企业的洁净车间门外的无防止昆虫等进入的设施，不同洁净级别区域之间未配备压差计，机房主风机的高/中效、中/低效位置未配备压差计，配备压差计的也应注意压差计的量程应与实际需要相适应；传递窗的窗与窗、物流传送间的门与门应当联锁；百级、万级的注塑生产车间的供料方式应当配备真空供料设施，以确保洁净室的洁净度等级；对有特殊要求的仪器、仪表，未安放在专门的仪器室内，也无防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。

1.3 设备

生产企业如申报使用一台设备进行两种或两种以上产品生产的，必须核查该企业是否具备相应品种生产所需的模具。生产企业比较重视生产设备，对生产辅助设备（如空气净化设备等）、检测设备的重视程度相对不够，应重点关注：（1）企业应按《药包材产品批检验必检项目》配齐所需检验仪器、设备并保持良好的性能。（2）主要和关键的生产、检验设备应建立设备档案，抽查几台设备的维修和保养记录。（3）应有专人负责管理设备及设备档案［4］。核查时常见，与生产设备连接的主要固定管道未标明物料名称、流向；缺少产品标准中某些专项检测仪器设备，某些检测仪器的量程及精度也不能满足标准要求，某些需强检的检验仪器设备未到计量部门进行计量校准；某些生产设备无验证方案或设备验证记录不完整；生产设备、检验设备的型号、数量与申报资料中不一致，模具的规格、数量与产品规格不一致。在这里，笔者需要提示企业，申报材料不单单是企业注册专员的工作，它需要注册专员与生产人员、质检人员之间应做好积极沟通与交流，避免在申报时填错资料的事情发生。

1.4 物料

物料的购入、存放以及使用应符合药包材生产企业制定的管理制度，且质量均应符合相关的国家标准。现场考核时应重点核查产品配方原料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名称、质量标准、来源、在配方中作用、用量以及用量比例（以重量计）是否与产品注册资料一致；现场考核应确认以上原料、牌号、来源、组成等与申报书一致。此外还需重点关注：（1）是否采用进口原料，是否提供口岸质量检验部门的检验报告；（2）固体和液体原料是否分开储存；（3）挥发性物料应注意避免污染其他物料。核查时常见有的企业物料在所存放的仓库未按类别分区存放（合格品区、待检区、不合格品区），亦无颜色区分；仓库未按规定设置温湿度监测设施，未做监测记录；危险品物料的存放环境条件，未按要求配备有符合要求的消防器材。

1.5 卫生

洁净区应定期消毒，且对非生产人员不得进入洁净区，对生产人员应定期体检。核查时应对洁净车间、设备的洁净、清洁规程进行查阅，并检查相关记录并核查药包材生产人员的健康档案。卫生常见问题是企业做的不够细致，未明示消毒液的成分。

1.6 文件

核查时应重点关注工艺规程、操作规程、检验规程等文件，质量体系文件的适宜性及可操作性。企业应按品种制订工艺规程及操作规程，制定相应的原辅料、中间体、成品质量标准。核查时常发现企业的体系文件内部审批不规范，产品标准或技术文件并非现行有效，质量管理文件不成一个完整的体系文件管理、控制均不到位。

1.7 生产管理

依据《药包材生产现场考核技术指导原则》，现场考核应是正常生产状态，核查生产工艺，包括工艺流程图、起始原料、有机溶媒、生产条件及各环节的工艺参数、主要工序所用设备名称和型号，各环节的洁净级别及范围，应符合要求。重点关注：（1）核查工艺用水，水质是否符合质量标准，是否定期检验；（2）边角料的销毁或再利用；（3）核查生产记录，应填写完整、清楚、真实。批生产记录应整洁，不得撕毁和任意涂改，保存完好。药包材企业生产中不规范行为给核查判断带来不便，常见如：有的生产批记录填写不完整，缺少像不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算、每一原辅料的批号以及实际称量的数量等，且随意涂改；有的生产批记录为事后记录；有的甚至与相应的工艺规程不符；计量、称量和投料时无人复查，操作人、复核人均应签字；存放半成品的中转库未分类堆放等。

1.8 质量管理及自检

重点关注：核查企业是否按产品质量标准组织生产，产品质量检验规程是否健全；产品出厂检验的检测报告及检测原始记录是否符合要求，要求检测原始记录内容完整、规范、清晰、真实，检验报告应当符合现行规定及要求，检验报告中的技术要求与检验方法与产品质量标准应当相符。核查时常会发现，有的企业的标准溶液的管理不到位，缺少标准溶液配制、标定、复核的记录，或未注明标准溶液的使用有效期；有的质检人员的责任心不强，检测仪器使用记录填写不全，检验原始记录不完整，图谱信息不完整，数据传递差错，取样量不符合规定，计算有误等；再有未对产品按规定进行留样观察，或未对留样室的环境条件进行监控，或留样数量不足的等情况。究其原因，笔者认为药包材企业检验水平有限，重视生产投入，而对产品检验忽视，专业质检人员不足，培训不到位，造成以上情况的发生。

1.9 其他

在此，笔者简略描述几个药包材生产企业在申报材料过程中发现问题，希望企业在以后的申报中能够避免。一是《药包材生产申请注册申请表》是受理审查的重要文件之一，各项均应当填写，不得缺项、漏项，如果某一项无填写内容，应当填写“无”。二是申请表中产品名称与质量标准中产品名称、检验报告中产品名称一致。三是配方中各物料的名称与各原料质量标准中名称一致。四是如有配件，应填写清楚，例输液瓶和输液袋产品如包括组合盖、接口、胶塞等配件应填写。五是按照《关于发布《药包材生产申请技术审评资料申报要求》等六个申报要求的通知》中要求，洁净室检验报告需提供原件。

综上所述，企业应不断改进生产条件，在生产的各个环节严格控制，健全管理制度，并且相应的监管部门应加大监管力度，充分发挥职能，提高企业的生产质量意识。我相信通过合理的改善生产条件［5］，对生产人员、质检人员进行专业的培训加上有效监管能使促进我国药包材产业得以快速的发展。

参考文献

［1］ 李宝林. 直接接触药品包装材料和容器标准管理模式思考［J］.解放军药学学报，2014（3）: 269-271.

［2］ 詹宇杰，张伶俐，杨柳. 药包材注册现场核查工作的现状与质量改进对策［J］. 中国药业，2015（2）: 7-9.

［3］ 李茂忠，孙会敏，谢兰桂，等. 中国药包材的监管和质量控制［J］.中国药事，2012，26（2）: 107-111.

［4］ Endemann DH，Schiffrin EL. Endothelial dysfunction［J］. J Am Soc Nephrol，2004，15（8）：1983-1992.

［5］ 赵杨，田晓娟，李慧芬，等. 药包材生产现场检查考核要点与要求［J］. 首都医药，2009，16（10）5: 9-10.

Assessment Points and the Common Problems of Drug Packaging Materials Production Sites

SUN Yang1YU Bin1YANG Chunling1ZHANG Yong21 Liaoning Medical Device Test Institute，Shenyang 110179，China，2 Liaoning Center for Certification of Drug，Shenyang 110179，China

【Abstract】

We studied the assessment points on production sites of drug packaging materials，and analyze the common problems. Based on these assessment points and common problems，the manufacturing enterprises can prepare for production site assessments of drug packaging materials better. At the same time，the quality of production site assessments of drug packaging materials and the efficiency of review and approval will be improved.

【Key words】Production sites of drug packaging materials，Assessment points，Common problems

【中图分类号】R97

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2016）03-0123-02

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.03.090