临床检验血样本科研再利用的伦理考量*

陈晓云，张　倩，王思洁，樊民胜，刘　胜

(上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会，上海　200126,dr.cxy@163.com)



临床检验血样本科研再利用的伦理考量*

陈晓云，张倩，王思洁，樊民胜，刘胜*

(上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会，上海200126,dr.cxy@163.com)

通过查阅目前国内外的相关法规指南，从临床废弃样本处理、科研生物样本管理等相关的国内外法规和流程入手，分析总结方案设计阶段的伦理注意点，并结合样本库与临床检验剩余样本研究的差异及样本的归属权等焦点问题进行分析，为伦理委员会在以后审查此类研究提供理论依据。

临床检验；血样本；科研再利用；样本管理；伦理考量

临床检验血样本是指医院检验科在门诊或病房以指标化验为目的而采集的病人血液。那这些患者在医院就诊期间，因为诊断或疗效观察的目的所留取的样本在完成其临床检验目的后是否可以被科学研究再利用？如何利用？这已成为目前临床和科研工作者关心的焦点问题。生物样本再利用可以节约研究成本，推动医学的进步，但是关于其再利用的相关法规在我国还是空白,而因为法制建设还未跟上,伦理审查工作在此时就至关重要。目前笔者参照我国生物样本库的应用标准[1]及《医院检验科ISO15189规范管理制度范本》中废弃样本处理规范、国家食品药品监督管理总局(CFDA)《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等参考标准进行了相关法规、指南和案例的研究分析，总结了伦理审查的要点，与同道探讨。

1　检验剩余样本的处理应参考废弃样本处理流程

从实际操作情况来看，为了不增加患者的抽血量，临床检验样本再利用于科研使用的是检验后剩余的将被销毁的样本，其可视为医院废弃样本的科研再利用，因为没有统一的伦理审查标准，并且没有现行的法律法规或统一的规章制度进行约束，笔者首先从检验科的相关管理制度入手分析。

根据《医院检验科ISO15189规范管理制度范本》对血液样本处理过程的要求可知：废弃血样本是指医院检验科在门诊或病房以指标化验为目的而采集的病人血液中那部分为了防止有检测误差需要复验而将其血液低温存储7天后由院感科集中灭活处理的多余血液[2]。且其中关于医院样本的存储及处理,根据该《制度范本》检验后程序中对血样本处理的要求：①对需留存的样品，由样品管理人员作留样保管，并依据有关技术标准规范规定确定样品保存时间，确保样品在保存期内不变质、不丢失、不损坏、不混淆，以便能再次重复使用。②检验完毕的样品或超过保存期限的样品，应及时安排专人处理；样品处理必须符合安全、环保的要求，按《废弃物处置管理规定》进行管理。患者在医院接受检查，其检查后的样本默认为委托医院销毁处理。

2　临床检验剩余样本的归属权

检验科采集血液样本的目的是为了诊断或判断预后而进行化验。检验科采集血液样本后由于存在复验的可能而将剩余的血液样本冷冻存储7天后委托医院感染科集中灭活处理。但目前无明确的法律或制度条文参考，医院是否有权将病人的剩余血液交于研究者进行相关的试剂或其他性质的研究。虽然《侵权责任法》中对当事人物品所有权有相关规定，但当事人作为患者，同意院方留取自己的血液或其他样本以检测指标，在此过程中，样本作为离开身体的患者的部分组织或排泄物，并不能定义为物品，其所有权是否仍应归患者所有，且在留取血液等样本的这一行为下，已表示患者默认由院方来处理自己的样本，因此医院拥有样本的保管权、集中灭活处理的义务，但院方是否还拥有灭活处理样本以外的其他处置权。因为我国还没有这方面的法规加以限制，剩余临床样本用于科学研究，在伦理委员会审查同意的情况下有可能免知情同意，也就是在患者不知情的情况下利用对患者无用的剩余样本进行研究。

在这点上，美国在20世纪70年代Moore的案例可以借鉴[3]，Golden医师在给Moore进行治疗的过程中，在未知情同意的前提下利用其检验剩余的样本进行研究获得了很大的经济和个人获益，最后被患者起诉，但法官否定了患者提出的医生“侵权”的诉讼，但医师违反了其应有的“忠实义务”和“知情同意”原则，这指的是医生应当将自己在研究中可能获得的经济利益告知患者，并获得患者的事先同意才可以进行研究。

3　体外诊断试剂研发时所用临床检验样本的伦理困惑

一些低于最小风险的研究项目，例如在体外诊断试剂的研发过程中的临床研究，大部分医院利用院内临床检验剩余或待废弃的血液或分泌液样本对试剂准确性进行比对检测。对于临床检验目的留取的样本完成“临床使命”(检验及可能需要的复核工作)后是否可以用于科学研究，甚至向伦理委员会申请免除知情同意，不同的机构对同样的研究所持观点却不同。

有学者[4]表示,生物样本作为医学研究的必要因素，由于其特有的难以获得性和独特性，常被重复利用以获取更多的生物信息，从而保障生物样本的充分利用和价值再创造。生物样本再利用是本着充分利用生物样本而重复利用样本的目的进行医学研究，而非为了获取患者隐私而故意重复利用样本，且使用已有的样本无需再次采集能够使受试者的风险降低为最小化，研究在此前提下,根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关内容认为体外诊断试剂的临床研究的开展可豁免知情同意，甚至免去伦理审查。

但有学者根据《赫尔辛基宣言》及《医疗器械临床试验规定》[5]的相关内容认为体外诊断试剂研究的开展必须获得知情同意。在重复利用生物样本进行医学研究的过程中，由于样本的多次重复利用容易导致样本源受试者在不被告知样本屡次使用情况的情况下，被迫丧失自己对样本的知情所属权、使用情况的知情权和决定权，从而导致个人权利受到剥削。且研究方并非 “无法获得患者知情同意”，而是为了节约研究成本和时间，才选择了使用废弃血标本以满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中所表明的“几乎没有风险”可免除知情同意这一规定。因此，认为样本再利用不仅需要伦理委员会审查更需要知情同意流程。伦理委员会审查议案的目的就是为了在研究开展前通过对方案的充分讨论和必要修改以确保受试者利益，尽量降低受试者风险，因此，此类研究应该具有知情同意流程。

“是否需要伦理审查、是否可以免知情同意？”笔者进一步从国内外的法规视角来分析，早在《纽伦堡法典》中明确“受试者的知情同意绝对必要”[6]。而我国原卫生部2007年7月11日颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》第16条规定：“项目申请人必须事先得到受试者自愿的书面知情同意。无法获得书面知情同意的，应当事先获得口头知情同意，并提交获得口头知情同意的证明材料。对于无行为能力、无法自己做出决定的受试者必须得到其监护人或者代理人的书面知情同意。”因此，为了尊重受试者权益、保护其隐私，在需要使用生物样本应用于医学研究的情况下应该尽可能获得受试者知情同意。而我国CFDA在2014年9月14日发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》更明确[7]，需诊断试剂临床前研究结果支持进行临床试验，而临床试验前“应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。”因此根据此项指南，体外诊断试剂的临床研究必须经过伦理审查，而如果申办方想要豁免知情同意则必须证明该研究客观上不可能获得受试者的知情同意或者该临床试验对于潜在受试者几乎没有风险。前者，因为检查抽血的受试者完全可以抽血前告知或者电话联系告知，故此类研究绝对不符合无法告知的条件；而如何保证“试验对受试者几乎没风险”，这是伦理委员会审查此类研究的重点所在。该类研究除了应避免因为研究故意多抽血，对受试者的风险主要是受试者的隐私保密方面的风险，伦理委员会应严格审查项目方案及研究者手册中对于受试者信息的保护措施是否足够，真正做到“为受试者保密，尊重个人隐私”。防止受试者因检测结果泄露而受到歧视或伤害的可能。

4　临床检验样本再利用与生物样本库研究的差别

在医学技术研究水平不断提高的同时，临床样本再利用于科研的使用条件更是具有复杂的医学伦理探究意义，本文仅以临床检验较多的血样本为主要讨论对象。目前，国际上对于这种以科研为目的重复使用生物样本的伦理相关研究已有许多，且已有具体的伦理审查体系：在样本库建立之前，必须由收集者向被收集者获取同样本不同研究的完全知情同意或选择性知情同意，让被收集者清楚地表明同意将样本用于哪些研究并拒绝将样本用于某些研究，从而保证研究者在使用样本时能够免于诉讼。

虽然医院血液样本存储系统与生物样本库的形式极为相似，但仍存在本质差异。其不同点在于：①医院检验科的血液样本和生物样本库的样本从采集目的、存储过程、处理流程都大不相同。检测分析以辅助临床诊疗为目的，而生物样本库采集样本的目的是进行医学研究，因此必须事先获得知情同意。而临床检验血样本在灭活处理前被再次研究利用，重新获得患者知情同意的难度较大。②储存条件不同。检验科采集血液样本后由于存在复验的可能而将剩余的血液样本冷冻存储规定时间后委托院感科集中灭活处理。在此过程中，《医院检验科管理制度》《医疗废物管理条例》中对检验科负责采集、存储和处理用于临床检测的血液样本都有相应的规定，生物样本库则因研究的需要，较长时间将样本保存在超低温的(-25℃)医用冰箱内统一存储。其储存时效往往在数十年之久。

5　临床检验样本的科研再利用免知情同意的条件

5.1临床检验样本用于科学研究的基本条件

5.1.1有相关批文和相应科研或立项项目证明。

即申办者需提供国家药监局的同意实施研究的批准文件；或相应科研或立项的医学研究或产品临床试验项目证明文件，并有可在公共网站上可查阅的研究项目立项批准文号。还需具备机构伦理委员会审查批准文件，才可以开展研究。

5.1.2临床检验标本需要在留样期满后才可以进行临床试验。

根据医院《样品管理程序》中样品的处置：备查样品保留期一般为90天(自报告发出之日起计算)。保质期短于10天的样品，保存到其保质期。散装样品保存10天。易腐易变质样品不予保存。样品的保密与安全：严格履行有关保密之承诺，对委托方的样品、附件及有关信息负责保密。留样期内的样品，不得以任何理由挪作他用。经核实，大多数医院在血常规检查的实际操作过程中皆采取低温(2～8℃)保存3～7天后由医院感染科统一高压灭活处理。如果根据该法规，留样期内的样本不可挪用，那么为了不增加患者的风险不增加其抽血量的情况下，只可以在留样期满后才可以提供给经机构伦理委员会审查批准的相关临床试验或医学研究项目。

5.1.3样本必须去标识/匿名化。

在体外诊断试剂的研究递交伦理审查时如申请免知情同意，为了最大限度地减少受试者隐私泄漏的风险，在方案设计中应明确表明研究所用的样本须是匿名或去标识化处理的废弃样本，不涉及多采样或重复采样，且受试者隐私泄漏的风险极小或几乎为零。几乎所有诊断试剂的临床研究中都需要性别、年龄、种族等在内的基本人口信息来控制数据的精确度和准确性，通过匿名或去标识化处理可以最大限度地减少受试者隐私泄漏的风险，才最大可能满足法规中对于免知情同意要求的 “受试者几乎没有风险”。而生物样本库纳入受试者时，必须进行知情同意，且因为基因研究结果可能带来的给受试者额外的心理负担及受歧视的风险，因此样本也建议进行去标识化处理。虽然去标识化处理并不完全契合《赫尔辛基宣言》所述“如对某些研究而言，获得受试者同意已经不可能或不现实……可免除知情同意流程”的情况[8]，但可以最大程度减少这类研究中受试者的风险。

综合上述分析，临床检验样本需要以科研目的再利用前，必须将研究方案、研究者手册等材料交于研究伦理委员会进行审查，获得批准后才可以开展研究。如果申办方想要免知情同意，伦理委员会必须审查以下要点：研究方案合理，风险利益评估合理且研究机构有足够的资质；研究流程保证不会因为研究而额外增加受试者的抽血量；检验或研究不涉及传染病、遗传缺陷、精神类疾病等可能影响患者精神、名誉或生活的项目；申办方或主要研究者应提供免知情同意申请，其中阐明样本确实无法获得知情同意的理由。

临床检验样本科研再利用是值得推广的举措，但应用医学伦理学知识对这些研究进行规范管理非常重要。对于体外诊断试剂的临床研究，伦理委员会需要审查该试剂的检验报告及生产厂家的资质以证明其临床前研究结果支持进行临床试验；最好可以对患者进行事先知情同意，告知其样本将可能被用于研究并请患者签署知情同意书。如果申办方仍然坚持向伦理委员会申请免知情同意，则需要在方案中明确试验过程中的去标识化等保护受试者隐私的措施以保证对患者几乎没有风险。而对于临床检验样本用于其他科研项目，我们需借鉴生物样本库必须获取知情同意的方式进行，在知情同意过程中应告知研究中可能的风险及获益。

目前我国对于临床样本的科研再利用问题的研讨还刚起步，相关的法规指南还不健全，今后我们将从患者、研究者、伦理工作者角度对医院废弃样本的科研再利用进行调查研究，分析患者对此类研究的接受度和相关影响因素，研究者和伦理工作者对此类研究的态度，为进一步规范该类研究的伦理审查标准提供理论和研究基础。

[1]中国医药生物技术协会.中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)[J].中国医药生物技术，2011，6(1)：71-79.

[2]张势华,林世平，张智勇.医院检验科ISO15189规范管理制度范本[M].北京：中国质检出版社，2008.

[3]赵西巨.从美国Moore案看对人体组织提供者的法律保护[J].中国医学伦理学，2008,21(1):33-36.

[4]赵强元，刘敏，齐永志，等.体外诊断试剂临床试验免除知情同意的伦理学探讨[J].国际检验医学杂志，2014,35(18)：2425-2426.

[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械临床试验规定(局令第5号)[EB/OL].(2004-01-17)[2015-12-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24475.html.

[6]U.S.NationalInstitutesofHealth.NurembergCode[Z]. 2012.

[7]国家食品药品监督管理局CFDA. 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 [EB/OL]. (2014-09-14) [2015-10-23].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/106243.html.

[8]WorldMedicalAssociation.Worldmedicalassociationdeclarationofhelsinkiethicalprinciplesformedicalresearchinvolvinghumansubjects[J].JAMA,2013,310(20):2191-2194.

〔编辑吉鹏程〕

EthicalConsiderationsontheReuseofClinicalLaboratoryBloodSamplesinResearch

CHEN Xiaoyun, ZHANG Qian, WANG Sijie, FAN Minsheng, LIU Sheng

(Medical Ethics Committee, Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Traditional Medicine,Shanghai 200126, China, E-mail:dr.cxy@163.com)

Byreferringtothedomesticandforeignrelevantregulatoryguidelines,thispaperanalyzedandsummarizedtheethicalpointinthedesignphaseintheperspectiveofrelevantregulationsofclinicalwastesamplemanagementandbiologicalsamplemanagement.Italsoanalyzedthefocusproblemsincludingthedifferenceinsamplelibraryandclinicallaboratoryremainingsampleaswellastheownershipofthesample,toprovidetheoreticalbasisforethicscommitteetoreviewthiskindofprotocols.

ClinicalLaboratory;BloodSample;ReuseforResearch;SampleManagement;EthicalConsideration

，E-mail:lshtcm@163.com

R-052

A

1001-8565(2016)04-0649-03

2016-05-14〕

2016-06-18〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.32

* 受上海市卫计委中医药新三年行动计划资助(项目编号为：ZY3-RCPY-3-1058ZY3-CCCX-2-1002)；SupportedinpartbyagrantfromtheFogartyInternationalCenteroftheUSNIHtoBAFischerandMJZigmond,PIs(TW009511)