心力衰竭合并心律失常的药物治疗进展

相仕涛，李玉龙，龙朋伟

(中央军委联合参谋部警卫局保健处,北京 100017)



·综述·

心力衰竭合并心律失常的药物治疗进展

相仕涛，李玉龙，龙朋伟

(中央军委联合参谋部警卫局保健处,北京 100017)

流行病学资料显示，心力衰竭患者常合并室上性心动过速、心房颤动、室颤等多种心律失常[1]。例如，研究证实有10%～35%的心力衰竭患者合并心房颤动；且随着心力衰竭病情加重，心房颤动发生率不断增高。按纽约心脏病协会(NYHA)的心力衰竭分级标准：Ⅰ级患者心房颤动发生率为4%，Ⅱ～Ⅲ患者心房颤动发生率为10%～26%，Ⅲ～Ⅳ患者心房颤动发生率为20%～29%，Ⅳ级患者心房颤动发生率高达50%[2]。因此，随着心室病情的进展、恶化，心律失常的发生率也不断增高。

此外，心律失常和心力衰竭互为因果，共同导致病情的进展、恶化，严重影响心力衰竭患者的预后[3-4]。

临床中，按照电生理和药理机制，传统的抗心律失常药物分为四类，包括钠通道阻滞剂(Ⅰ类)、β 受体阻滞剂(Ⅱ类)、钾通道阻滞剂(Ⅲ类)和钙通道阻滞剂(Ⅳ类)。然而，由于可引起恶性心律失常，影响预后，目前临床中很少应用IA 类抗心律失常药物。其次，虽然IB 类中的利多卡在治疗急性室性心动过速中应用广泛，但亦有增加心律失常发生的风险，对预后无明显改善，因此逐渐被其他替代药物取代。而IC 类抗心律失常药物禁用于心脏结构异常等患者，且治疗效果不佳，因此目前临床中应用较少。目前，相关的研究多集中在评价β受体阻滞剂和(或)胺碘酮治疗心力衰竭合并心律失常的疗效。

研究证实，β受体阻滞剂能够阻滞心脏β1受体，延缓窦房结和房室结的传导，并抑制心肌细胞的自律性，进而延长有效不应期，从而消除因自律性增高和折返导致的室上性和室性心律失常的发生；同时，因负性变时、负性变力和负性传导作用，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低氧耗。临床研究发现β受体阻滞剂能降低心力衰竭患者的总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死发生率和心力衰竭恶化引起的死亡风险，因此被国内外的临床指南推荐为治疗心力衰竭合并心律失常患者的一线用药。此外，大量临床试验结果显示[5-6]，长期应用β受体阻滞剂明显减少心力衰竭患者室性心律失常发生，改善心力衰竭患者预后，因此是目前唯一能改善心力衰竭合并心律失常患者预后的抗心律失常药。

此外，胺碘酮对心力衰竭合并心律失常患者也具有良好抗心律失常效果。胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药，具有轻度非竞争性的α和β肾上腺素受体阻滞剂，且具有轻度的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药性质。胺碘酮的主要电生理效应表现为延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期；抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导；降低窦房结的自律性。研究发现，胺碘酮对室性心律失常的抑制作用强，能改善心力衰竭合并心律失常患者的预后[7-8]。研究证实，当血流动力学稳定时，心力衰竭合并持续性室速或电复律后室速复发者可静脉给予胺碘酮。若已植入ICD、经优化治疗和程控后仍然有症状或反复放电，推荐给予胺碘酮治疗。此外，对不适合植入ICD的心力衰竭患者，亦可考虑胺碘酮治疗，以预防症状性室性心律失常的复发。同时，对于慢性心力衰竭合并有症状的室性心动过速、频发早搏的患者，可联合应用胺碘酮和β受体阻滞剂，以降低恶性室性心律失常的发生，改善预后。

研究证实，有10%～35%心力衰竭合并心房颤动，因此需注意此类患者的转律和维持窦律。对于持续时间短于7 d心房颤动患者，临床多应用药物进行转复窦律；其中，心功能稳定的心房颤动患者多首先选择抗心律失常药物转复窦律。然而，许多新型抗心律失常药物虽然能成功将心房颤动患者转复为窦律，但有增加恶性心律失常的发生率，甚至增加死亡风险。例如，与胺碘酮一样，新型抗心律失常药决奈达隆也是一种多通道阻滞剂。在药理学研究中决奈达隆的电生理学和血流动力学特性与胺碘酮类似。在动物模型中决奈达隆可以预防心房颤动或者转复窦律，甚至预防室性心动过速和室颤的发生。在ATHENA临床试验中，37个国家的551个研究中心的4628例高危心房颤动患者参与。试验进行30个月后发现，决奈达隆可以降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率，降低心律失常致死率和卒中风险[9]。同时，多菲利特也是一个新型的III类抗心律失常药，主要用于心房颤动、心房扑动的治疗。但由于多菲利特延长动作电位时间，增加QT离散度，因此有增加尖端扭转性室性心动过速的风险，故目前临床指南多也不推荐用于转律和维持窦律治疗。既往多个临床研究(RACE，CHF-STAT研究)显示胺碘酮不仅能提高心力衰竭合并心房颤动患者的转复窦律和维持窦律的成功率[10-11]，而且无明显不良反应，因此具有良好的安全性和有效性；同时，DIONYSOS临床研究结果显示胺碘酮能显著降低心房颤动复律后的心房颤动再发生率，效果明显优于决奈达隆，因此胺碘酮仍然为维持心房颤动患者窦性心律最有效的药物。目前国内外多个临床指南均推荐胺碘酮用于慢性心力衰竭合并心房颤动患者转复窦律和维持窦律。

同时，还需注意控制心力衰竭合并心房颤动患者的心室率[12]。β受体阻滞剂具有负性变时、负性变力和负性传导作用，不仅能减慢心力衰竭患者静息时的心室率，而且能有效控制非静息状态时的心室率，降低氧耗，改善心肌重构，最终改善患者预后。但如果出现心功能恶化，需及时减量甚至停用β受体阻滞剂，尤其在重度心力衰竭、严重心动过缓、房室传导阻滞、支气管哮喘和急性肺水肿时暂不宜使用。临床指南建议，对于轻中度心力衰竭合并心房颤动伴快速心室率的患者，如无禁忌证，必须使用β受体阻滞剂。此外，在临床实践中若出现使用β受体阻滞剂禁忌或临床效果不佳时，可以应用胺碘酮进行替代治疗；而对于有房室旁路的心力衰竭合并心房颤动患者，临床指南建议静脉应用胺碘酮。

此外，研究发现多种新型抗心律失常药物能降低房性心律失常(主要是心房颤动)及室性心律失常发生率，甚至改善预后，从而为心力衰竭的治疗提供了新的方向。

伊伐布雷定是抑制窦房结通道的一种药物，其唯一已知的药理作用是减缓患者窦性心律。Beautiful研究纳入了10 917例患有冠心病合并心力衰竭(LVEF<40%)的患者，主要终点为心血管死亡率，急性心肌梗死再住院率和心力衰竭再住院率等事件。结果表明在窦性心律≥70次/分的心力衰竭患者中，伊伐布雷定虽然对心血管死亡率，急性心肌梗死再住院率和心力衰竭再住院率等事件的复合终点无显著影响(P>0.05)，却显著降低因致命的和非致命的心肌梗死再住院率和冠状动脉血运重建率(P<0.05)[13]。根据该结论再次进行了SHIFT研究，纳入了6588例窦性心律≥70次/分的心力衰竭患者，研究结果表明伊伐布雷定可显著降低心力衰竭患者的的心血管死亡或者心力衰竭恶化再住院风险(P<0.05)[14]。此外，SHIFT亚组研究结果表明伊伐布雷定能够改善心力衰竭患者的心功能，改善生活质量，然而对不良心血管事件的发生率等硬指标无显著影响(P>0.05)[15]。目前，仍需更多的研究判断伊伐布雷定对心力衰竭患者的疗效。

同时，研究发现雷诺嗪也能降低心力衰竭患者心律失常的发生率。雷诺嗪抑制心肌细胞快钠电流和晚钠电流，降低细胞内Na+水平，进而减少 Na+/Ca2+交换，最终降低细胞内Ca2+浓度；同时，雷诺嗪能显著减弱Ca2+介导的早期后除极和晚期后除极；此外，雷诺嗪为部分脂肪酸氧化酶抑制剂，能够减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖产能，从而通过改变心脏的代谢方式降低心脏需氧量，降低心力衰竭患者发生心律失常的风险。研究表明生理浓度的雷诺嗪可以明显推迟心绞痛的发作，并提高室颤发生的阈值。此外，一些研究证实，雷诺嗪可明显降低心力衰竭患者发生室早及室速的风险，从而减少植入性心脏复律除颤器的应用。因此，雷诺嗪不仅具有抗心绞痛的作用，而且不影响心率和血压，并且还可有效预防、治疗心力衰竭患者发生室上性和室性心律失常和室性心律失常的风险，具有良好的应用前景[16]。

近期研究发现，维纳卡兰也可用于心力衰竭合并房性心律失常的治疗[17-18]。维那卡兰是一种新型抗房型心律失常药物，能抑制延迟整流电流的超速激活成分IKur，阻断瞬时外向钾电流Ito和INa。2012年欧洲心脏病学会推荐应用维那卡兰转复初发性心房颤动[19]，临床研究表明，维那卡兰能有效终止心房颤动发生，尤其对于初发心房颤动临床效果非常显著，对持续性和永久性心房颤动效果不佳。其中，维那卡兰治疗心脏手术后发生的阵发性心房颤动，能快速转复心房颤动患者的心律；且疗效优于胺碘酮，无明显心血管不良反应。然而，目前仍需要更多的研究证实维那卡兰转复心房颤动，特别是持续性和永久性心房颤动患者的临床效果。

总之，心力衰竭患者常并发多种心律失常，合理的应用抗心律失常药物，可以有效的控制心力衰竭患者的疾病进程，改善心力衰竭患者的预后，提高生活质量，预防心源性猝死，降低恶性心律失常的发生和心力衰竭再住院率，提高生存率[20]。

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相仕涛，主任医师，Email：18101116779@163.com

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10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.032

2016-09-05)