成人急性淋巴细胞白血病患者化疗阶段联用培门冬酶的不良反应观察

周晨阳，丁凯阳，耿良权，汪晓虹，孙自敏

(安徽省肿瘤医院血液肿瘤科，合肥 230031)



成人急性淋巴细胞白血病患者化疗阶段联用培门冬酶的不良反应观察

周晨阳，丁凯阳，耿良权，汪晓虹，孙自敏

(安徽省肿瘤医院血液肿瘤科，合肥 230031)

目的 评估培门冬酶(PEG-ASP)联合化疗治疗成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的不良反应。方法 回顾性分析50例成人ALL应用101个疗程的培门冬酶联合化疗治疗后的不良反应发生的情况。结果 101个疗程中79个疗程发生PEG-ASP相关不良反应，发生率为78%。主要不良反应为凝血异常(66%)、肝功能损害(49%)、低蛋白血症(15%)、高血糖(15%)、严重胃肠道反应(6%)、血栓(2%)。不良反应多为轻中度且能恢复正常。无过敏反应及急性胰腺炎发生。结论 培门冬酶的过敏反应发生率极低，用于治疗成人ALL患者安全性良好，患者可耐受。

前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；药物疗法,联合；药物毒性

门冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病(ALL)联合化疗方案中的重要药物，能够提高儿童及成人ALL患者的缓解率和无病生存率[1-3]。但是大肠杆菌来源的门冬酰胺酶不良反应较多，包括过敏反应、肝功能损害、凝血功能障碍、急性胰腺炎、糖代谢异常及电解质紊乱等[4-6]。培门冬酶(PEG-ASP)是一种对于门冬酰胺酶进行聚乙二醇化学偶联修饰后的新型制剂，属于长效门冬酰胺酶。PEG-ASP保持了左旋门冬酰胺酶(L-ASP)的抗肿瘤活性，半衰期明显延长，增强了药物的疗效，并减少用药频率，从而缩短了住院时间，节省住院开支，给患者及医师带来方便。同时免疫原性减低，过敏反应明显减少，提高了药物使用安全性[7-8]。2006年美国食品和药物管理局批准PEG-ASP作为ALL一线治疗药物。2009年中国药品食品管理监管局(SFDA)批准在中国上市。国产PEG-ASP注射液已广泛用于临床治疗淋巴系统肿瘤，鉴于其特殊的药理特性及不良反应，相关的临床评估很有必要。现回顾性分析我院近4年使用PEG-ASP联合化疗方案一线治疗成人ALL不良反应的发生情况及防治策略，对其安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料 自2012年1月至2016年6月于我院血液科住院的成人ALL患者50例。所有患者均未接受L-ASP治疗。50例中男27例，女23例；年龄14～73岁，中位年龄28岁。按肿瘤细胞免疫分型B-ALL 46例，T-ALL 4例。按危险度分型标危13例，高危37例。具有Ph染色体10例(P190阳7例，P210阳3例)。患者中既往有高血压病4例，糖尿病3例，乙型肝炎2例。所有患者均无药物过敏史，无明显心功能异常及脑梗死、脑出血病史。

1.2 用药方法及治疗方案 所有患者均一线使用PEG-ASP(江苏恒瑞医药股份有限公司产)，规格为5 mL∶3750 IU。给药剂量均为3750 IU/次，多部位肌内注射。使用前予以地塞米松5 mg预防过敏反应。给药前后密切监测患者呼吸、血压、心率及出入量，观察有无荨麻疹、胸闷等不适，做好抗过敏性休克的应急准备。严格预防性低脂饮食，密切监测患者血常规、凝血功能、肝肾功能、血糖、清蛋白、血尿淀粉酶、电解质等指标的变化，观察有无恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等消化道反应，有无出血、血栓、黄疸、感染。

所有患者均参照中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识进行诊断与治疗[9]。50例成人ALL共行101个疗程包含PEG-ASP的联合化疗，每例成人应用疗程中位数为2个疗程(1～5个疗程)。其中诱导缓解治疗及晚期强化治疗采用PEG-ASP+VIP/VDP(CTX)方案64个疗程(PEG-ASP3750IU，第8天或第8、22天；长春新碱2 mg，第1、8、15、22天；去甲氧柔红霉素8 mg· m-2· d-1第1～3天或柔红霉素40 mg·m-2·d-1，第1～3天；泼尼松1 mg· kg-1· d-1，口服，连用14 d，第15～28天减量1/3；加或不加环磷酰胺750 mg· m-2· d-1，第1、15天)。早期巩固强化治疗采用PEG-ASP+CAM方案2个疗程(PEG-ASP3750IU，第8天；环磷酰胺750 mg·m-2·d-1，第1、8天；阿糖胞苷100mg·m-2·d-1，第1～3天和第8～10天；6-巯基嘌呤60 mg·m-2·d-1，第1～7天)。PEG-ASP+大剂量甲氨蝶呤(MTX)方案35个疗程(PEG-ASP 3750 IU，第3天；HD MTX 3 g·m-2· d-1，第1天，持续静脉滴注24 h)。8个(8%)疗程使用2支PEG-ASP(间隔2周)，其余均单支单次给药。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件对病例资料进行统计分析。不良反应发生率采用例数和百分比描述；计量数据采用中位数和范围描述；PEG-ASP使用前后清蛋白水平采用配对样本t检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

101个疗程ALL成人患者在严密的临床观察下使用了PEG-ASP，其中79个疗程发生PEG-ASP相关不良反应，总发生率为78%。无一例发生过敏反应。大部分患者有轻度的厌食乏力，化疗结束后能自行缓解。6个疗程(6%)出现明显恶心、呕吐。20个疗程(20%)并发电解质紊乱，主要为低钾、低钠、低氯、低钙血症。予以加强止吐、纠正电解质紊乱等对症处理后恢复正常。

发生凝血功能异常67个疗程(66%)，表现为不同程度的凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)延长及纤维蛋白原(FIB)下降，经输注血浆或纤维蛋白原后好转。FIB下降最为常见，发生率64%(65/101)，这些疗程中FIB最低值中位数1.2(0.47～1.92)g/L，小于1 g/L有23个疗程，1～1.5 g/L有30个疗程，1.5～2 g/L有12个疗程。化疗中使用2次PEG-ASP的8个疗程中，FIB最低值均小于1.5 g/L。2个疗程(2%)分别于PEG-ASP后7 d及8 d发生单侧下肢肿胀，下肢静脉彩色多普勒超声提示血栓形成，予以抗凝治疗后好转。1个疗程(1%)发生消化道出血，该患者FIB轻度减低(1.88 g/L)，予以抑酸护胃、输血小板后好转，故考虑出血原因和血小板减低关系更为密切。

发生肝功能损害49个疗程(49%)。19个疗程(19%)有丙氨酸氨基转移酶升高，中位数82(52～423)U/L。45个疗程(45%)有胆红素升高，总胆红素(STB)中位数31.3(20.7～74.6)μmol/L，27个为隐性黄疸(17.1

出现空腹血糖(FBG)增高15个疗程(15%)，PEG-ASP后监测FBG最高值中位数7.89(7.16～106.82)mmol/L，其中FBG轻度增高(7.0～8.4 mmol/L)9个疗程，中度增高(8.4～10.1 mmol/L)4个疗程，重度增高(大于10.1 mmol/L)2个疗程。13个疗程为一过性血糖增高，停药并调整饮食后能自行恢复正常。2例FBG重度增高患者(既往均无糖尿病病史)予以加用胰岛素控制。其中1例血糖控制良好平稳出院。另1例于培门冬酶后5 d监测FBG高达106.82 mmol/L，并发糖尿病酮症酸中毒，疾病迅速恶化死亡，为76个疗程中唯一一个死亡病例。11/13个疗程(85%)PEG-ASP同时应用大量糖皮质激素，也会诱发糖代谢异常，尤其是血糖升高。所有患者均未发生急性胰腺炎。

101个疗程均发生不同程度化疗后骨髓抑制。54个疗程(54%)并发感染。最常见感染类型为肺部感染(28个)、无明确病灶的粒缺期感染性发热(15个)、血流感染(5个)、肠道感染(3个)、肛周感染(2个)、肝脓肿(1个)。予以刺激造血，积极抗感染治疗后能恢复正常。

3 讨论

成人ALL的缓解率高，但治愈率却很低，多数预后不佳。造血干细胞移植的进步及靶向治疗药物的问世，进一步提高了成人ALL的治疗效果，但治愈率仍不到50%，且在中国费用及患者自身条件等问题限制了移植的应用[10]。因此，积极寻找安全有效的化疗方案治疗ALL具有重要意义。门冬酰胺酶通过其独特的作用机制在ALL治疗中发挥重要作用。由于ALL细胞不能合成门冬酰胺(ASN)，依赖血浆中的ASN进行蛋白质合成，L-ASP通过耗竭血浆中的ASN抑制肿瘤蛋白质合成，最终导致白血病细胞凋亡。因人体正常细胞含有ASN合成酶，自身蛋白质合成不受血浆中ASN水平的影响,故L-ASP对于正常细胞、组织的毒副作用小，无明显骨髓抑制，与其他化疗药物无交叉耐药性。但由于L-ASP易引起过敏反应，需要连续给药等因素，严重限制的L-ASP的应用。比较成人和儿童接受相同治疗后的过敏反应，发现成人更易产生抗体、过敏反应发生率更高[11-12]。PEG-ASP是将L-ASP与聚乙二醇及磷脂双分子层连接而成的新型门冬酰胺酶制剂，既增加了酶稳定性，延长了该酶的作用时间从而保持其长效，又降低了其外源性细菌蛋白质的免疫原性，极大的降低过敏风险。由于其抗肿瘤机制与L-ASP相同，也存在相似的不良反应。国内外多中心研究肯定了PEG-ASP作为ALL患者联合化疗方案的重要组成药物的疗效和安全性[13-16]。

本研究采用PEG-ASP联合化疗方案行成人ALL诱导缓解及缓解后巩固强化治疗共101个疗程，所有患者均将PEG-ASP作为一线治疗药物。PEG-ASP临床使用无需皮试，结果无一例发生过敏反应，其中8个疗程多次使用PEG-ASP ,也无明显过敏反应发生。本研究结果提示，PEG-ASP的过敏反应发生率和程度明显低于大肠杆菌L-ASP。PEG-ASP在人体抗蛋白酶水解的能力比L-ASP提高10倍以上，剂量和使用频率大大降低。门冬酰胺酶使用的次数从L-ASP的6次减少至PEG-ASP的1或2次，既缩短了用药时间、显著缩短住院日数，又可以减少药物相关并发症的发生。

L-ASP具有阻碍蛋白合成作用，对蛋白合成丰富的肝脏、胰腺等器官产生较大影响，产生多种毒副作用，引起肝功能损害、凝血功能障碍、低蛋白血症、胰腺炎、糖代谢紊乱等。Douer等[13]将PEG-ASP作为一线药物用于25例成人ALL诱导缓解治疗，完全缓解率96%，4年总生存率31%。高胆红素(72%)、高转氨酶(76%)及高血糖症(76%)为最常见不良反应。未发生过敏反应和胰腺炎。认为单次注射PEG-ASP可替代L-ASP多次给药。Douer等[14]还观察了51例成人ALL连续6次PEG-ASP联合化疗方案的疗效和不良反应(给药间歇大于4周)，7年总生存率51%,7年无病生存率58%。61%的患者能够耐受3次以上PEG-ASP，肝功能损害仍为较常见不良反应。德国GMALL中心应用PEG-ASP联合大剂量MTX方案[15]及Wetzler等[3]CALGB9511方案也得出了相似的结论。在国内，曹欣欣等[16]对101例成人ALL和T-NHL患者使用480例次的PEG-ASP的临床资料进行分析，结果最常见不良反应依次为ALT升高41.3%，FIB减低33.3%，血糖升高19.4%，过敏反应及急性胰腺炎仅各有1例次，认为PEG-ASP可安全的用于成人ALL和T-NHL的治疗。本研究PEG-ASP相关不良反应总发生率为78%，最常见不良反应为凝血异常(66%)、肝功能损害(49%)和高血糖(15%)，不良反应发生率高，但主要为1或2度不良反应，经对症处理后可恢复正常，与文献研究结果相似。门冬酰胺酶导致肝脏合成的多种蛋白减少，其中纤维蛋白原、纤维蛋白溶解酶原、抗凝血酶、活性蛋白C等合成减少导致凝血功能障碍。L-ASP对凝血及抗凝功能影响是双向的，临床可发生出血和血栓，实验室检查发现PT、TT、APTT的延长及纤维蛋白原减低。许琳蔚等[17]比较了108例接受L-ASP和45例接受PEG-ASP治疗的ALL患者治疗后的凝血功能的变化，发现PEG-ASP使用后FIB下降速度较L-ASP慢，出血风险更低。本研究中FIB下降最为常见，使用2次PEG-ASP的8个疗程FIB下降更为明显。但临床出血倾向不明显，经输注血浆或纤维蛋白原后好转。肝毒性常见，转氨酶及胆红素升高分别占19%及45%。胰腺相关不良反应主要以血糖轻度增高为主，仅1例并发糖尿病酮症酸中毒疾病迅速恶化死亡。提示PEG-ASP使用过程中除了需要密切监测患者凝血功能、肝功能情况，不能忽略血糖的监测，PEG-ASP前后饮食上严格低脂、少食高糖食物，避免严重不良反应发生。李梦洁等[18]的研究中门冬酶相关胰腺炎(AAP)发生率为4.7%，多为轻症，多发生在诱导化疗阶段。并且轻症AAP在病情缓解后继续使用门冬酶未复发，仍能继续安全使用。国外的研究认为AAP多发生在使用后11 d左右，AAP的风险与门冬酶累积剂量正相关[19]。本研究中无急性胰腺炎发生，但AAP仍是需要高度警惕的严重不良反应。

综上所述，PEG-ASP应用于成人ALL治疗中，疗效肯定，过敏风险显著减低，非过敏不良反应较常见，但主要是轻中度，多数可恢复正常，且不需要皮试，注射次数少、依从性好，推荐作为成人ALL化疗的一线用药。

[1] AMYLON MD,SHUSTER J,PULLEN J,et al.Intensive high-dose L-asparaginase improves survival for pediatric patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma:a Pediatric Oncology study[J].Leukemia,1999,13(3):335-342.

[2] SALZER W,SEIBEL N,SMITH M.Erwinia asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].Expert Opin Biol Ther,2012,12(10):1407-1414.

[3] WETZLER M,SANFORD BL,KURTZBERG J,et al.Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group b study 9511[J].Blood,2007,109(10):4164-4167.

[4] STOCK W,DOURER D,DE ANGELO DJ,et al.Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel[J].Leuk Lymphoma,2011,52(12):2237-2253.

[5] HENRIKSEN LT,HARILA-SAARI A,RUUD E,et al.PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHOALL2008 protocol[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(3):427-433.

[6] BLEYER A,ASSELIN BL,KOONTZ SE,et al.Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(6):1102-1105.

[7] MASETTI R,PESSION A.First-line treatment of acute lymphoblastic leukemia with pegasparaginase[J].Biologics,2009,3:359-368.

[8] 中国临床肿瘤学分会,中华医学会血液学分会,中华医学会儿科学分会,等.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识[J].中国肿瘤临床,2015,42(24):1149-1158.

[9] 中华医学会血液学分会，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识[J].中华血液学杂志,2012,33(9):789-792.

[10] BASSAN R,HOELZER D.Modern Therapy of Acute Lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2011,29(5):532-543.

[11] ALBERSEN BK,SCHRODER H,JAKOBSEN P,et al.Antibody formation during intravenous and intramuscular therapy with Erwinia asparaginase[J].Med Pediatr Oncol,2002,38(5):310-316.

[12] CHANG A,KIM M,SEYER M,et al.Allergic reactions associated with pegaspargase in adults[J].Leuk Lymphoma,2016,57(7):1665-1668.

[13] DOUER D,YAMPOLSKY H,COHEN LJ,et al.Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2007,109(7):2744-2750.

[14] DOUER D,ALDOSS I,LUNNING MA,et al.Pharmacokinetics-based integration of multiple doses of intravenous pegaspargase in a pediatric regimen for adults with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2014,32(9):905-911.

[15] ROSEN O,MULLER HJ,GOKBUGET N,et al.Pegylated asparaginase in combination with high-dose methotrexate for consolidation in adult acute lymphoblastic leukemia in first remission: a pilot study[J].Br J Haematol,2003,123(5):836-841.

[16] 曹欣欣,李剑,张薇,等.培门冬酶联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病与T细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性分析[J].中华血液学杂志,2015,36(3):177-80.

[17] 许琳蔚,魏小磊,魏永强,等.左旋门冬酰胺与培门冬酶对成人急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响及相关因素分析[J].中国实验血液学杂志,2016,24(1):30-35.

[18] 李梦洁,何牧卿,沈益民.成人门冬酶相关胰腺炎的临床诊治[J].中华胰腺病杂志,2015,15(6):385-388.

[19] 陈再生,李健.门冬酰胺酶相关胰腺炎的诊治体会[J].中华儿科杂志,2014,52(11):854-858.

安徽省科技厅资助项目(1608085MH228)

周晨阳，医师，Email：zcy2009588@163.com

丁凯阳，博士，主任医师，硕士生导师，Email:dingkaiy@126.com

R733.711

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.024

2016-06-10)