组织细胞肉瘤的诊疗进展

张建国，王 伟



组织细胞肉瘤的诊疗进展

张建国，王 伟

【摘要】组织细胞肉瘤(HS)是一种罕见的造血淋巴系统肿瘤，属高度恶性肿瘤，可能起源于成熟组织细胞，病理形态学表现及免疫表型与成熟组织细胞相似，常较难鉴别，容易误诊。国内外报道该病多为个案，治疗方案不统一，常推荐以CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)为主，个别患者确诊后采用原发部位恶性肿瘤常用治疗方案化疗，但病情进展迅速，效果差。放化疗方案联合自体干细胞移植综合治疗的尝试，在少数患者中收到了较好的疗效，一些针对受体靶向治疗的新型药物如伊马替尼、索拉非尼和贝伐单抗的使用正在研究与探索中。针对HS，如何早期明确诊断并预测疾病预后尚无较好方法，有效的统一治疗方案仍在不断探索之中。本文就其诊疗进展进行综述。

组织细胞肉瘤(HS)于1939年首次被描述，被命名为“组织细胞性髓性网状细胞增多”。随着进一步研究发现，该病影响了包括淋巴结、脾脏、骨髓及肝脏在内的整个网状内皮组织系统。1966年，Rappaport将其称为恶性组织细胞增多症(Malignant Histiocytosis)。伴随着免疫组化及分子生物学等标记检测技术的发展，发现在已诊断患者中有较大部分实际上表达淋巴抗原，也有部分被划分为间变性大细胞淋巴瘤以及其他类型淋巴肿瘤。1970年，Mathé等[1]首先提出“组织细胞肉瘤”的概念，简称HS。在HS被界定为单核巨噬细胞恶性肿瘤时，就被分为局限性及播散性两种形式，被称为恶性组织细胞增多症及真性组织细胞淋巴瘤。

作为一种罕见疾病，HS在造血系统淋巴组织肿瘤中所占比例低于0.5%。其中原发于淋巴结及皮肤的HS比例较高，约各占1/3，原发于结外组织者占1/3。结外组织中主要发生于胃肠道，少数个案也有报道发生于卵巢、脾脏、肺组织、中枢神经系统及乳腺[2-6]。国内外文献中较大宗病例报道很少，早期曾有2项分别为13、14例[7-8]的报道，综合其他个案报道，可发现HS的发病年龄分布较广，各年龄段患者均有，年龄最小的1例是仅20个月的男性患儿，年龄最大为89岁，成人较多，高峰发病年龄为40～50岁，发病性别无明显差异。2001及2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中，将HS列为一个独立的罕见病，定义该肿瘤是一种形态和免疫表型均与成熟组织细胞相似的组织细胞恶性增生，表达1种或1种以上组织细胞标志，但不表达树突细胞标志，并且不伴有急性单核细胞白血病[9-10]。

1HS诊断及相关免疫标记

HS的诊断以细胞形态学改变为基础依据，在细胞形态线索的基础上，行广泛的免疫组化标记排除诊断。在无法确诊时，可选择多中心鉴别诊断，必要时可送至更高级别医院会诊。HS的细胞形态学特点主要是弥漫性非聚集性增生的细胞破坏了正常结构，肿瘤细胞体积较大，胞质丰富，可呈嗜酸性；细胞核普遍增大，可见核折叠，核仁呈嗜碱性，病理核分裂象较多；可见嗜血现象。免疫标记特点主要是CD68(KP1、PGM1)、CD163及溶菌酶多为阳性，a-1-ACT、CD63也可阳性，CD4、CD45、CD45RO、HLA-DR部分也可阳性表达。分子遗传学检测可发现，肿瘤表现出克隆免疫球蛋白重链基因重排和克隆细胞遗传学异常，包括t(14、18)。荧光原位杂交分析可发现IgH/BCL2融合基因[11]。免疫染色排除诊断，需要鉴别排除大细胞淋巴瘤、部分低分化癌(一些结外HS可表达上皮性CK、EMA标志物)、髓系肉瘤、恶性黑色素瘤及树突细胞肉瘤等。最近国外学者提出，没有统一的诊断标准使得HS诊断及治疗变得尤为复杂，初步诊断可检测特定组织细胞广泛的免疫表型如CD163，排除其他标记细胞谱系；同时描述了一种针对原发于中枢神经系统HS的改进方法，用于鉴别诊断[12]。截至目前，HS的分期标准仍然推荐采用淋巴瘤的分期标准，着重提出CD163、CD68为HS细胞重要的表面标志物，Birbeck颗粒和CD1a呈阴性，CD30不表达，这在临床病理诊断及治疗上发挥重要的指导作用。

2HS治疗

HS恶性程度较高，侵袭能力强，患者明确诊断时多为临床中后期(Ⅲ～Ⅳ期)，预后差，常在2年内死亡。治疗上暂无统一的诊疗指南，没有疗效确切的治疗方案。国内1项原发于卵巢的HS病例报道中[2]，在明确HS诊断后采用了紫杉醇联合顺铂方案化疗1个疗程，具体措施为紫杉醇270 mg静脉滴注联合顺铂100 mg腹腔灌注，化疗期间患者一般情况可，但化疗后患者病情进展迅速，随诊3个月后死亡。在该篇文献中作者考虑患者预后差与化疗方案选择有关，同时与肿瘤的瘤体大小、术前分期及手术切除范围等多种因素有关。这也提示，HS治疗在使用原发部位恶性肿瘤常用化疗方案后效果不佳。

在HS被界定为单核巨噬细胞恶性肿瘤时，可分为局限性及播散性两种形式。局限性HS明确诊断后多采取手术联合化疗的手段，所取得的治疗效果不一。葛畅等[13]报道了3例原发于骨的HS患者，3例患者分别原发于胸椎、上颌骨及右膝，明确诊断后采用了2种治疗方法，原发于胸椎患者的治疗以手术为主，后2例选择手术联合CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)治疗；原发于胸椎和上颌骨的患者预后有差异，原发于右膝的患者随访时间不足，未予以对比。国外1例原发于右颞叶单病灶的HS患者[14]，采用了化疗+放疗+手术的综合治疗方式，术后25个月仍在随访中。这似乎提示综合治疗较单纯手术治疗效果好。国内学者王静等[15]在2012年进行了一项包含14例颅内原发HS的病例分析，结果并未提示原发于中枢神经系统的HS患者预后与肿瘤部位、大小及治疗措施等明显相关。考虑病例数少，统计学依据不足，进一步积累病例资料，提高循证学依据尤为必要。

播散性HS在明确诊断时已失去手术根治机会，针对这类病例，可采用单纯全身化疗或化疗联合放疗方案。一般选取以CHOP方案为基础的化疗方案。一组原发于胃HS的病例报道中，1例在使用4周期CHOP方案后，无病生存期达3年，目前仍在随访中[16]。国内外多数文献报道认为CHOP方案为HS治疗的可靠方案。相对其他联合化疗方案，在获得相近疗效的同时，该方案经济负担小、毒副作用小，但仅有40%～45%的患者对该方案治疗有效。

日本学者报道1例原发于左侧小腿伴腹股沟及髂区淋巴结转移的38岁HS女性患者，先采用了CHOP联合依托泊苷方案行诱导化疗，待髂血管肿瘤病灶消失后，给予大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗后，无病生存达30个月[17]。有个案报道显示，联合放化疗方案及自体干细胞移植的使用，起到了较好的疗效[18-21]。值得思考的是，自体干细胞移植作为完全缓解后的巩固治疗是否对所有HS患者有效尚不明确，由于采用诱导达完全缓解后加干细胞移植巩固治疗的案例少，经验不足，相对单纯以CHOP方案为主的治疗在临床获益上是否存在差异，有待临床进一步验证。

在使用CHOP方案治疗失败后，也有学者做了进一步探索。值得一提的是，国内1例原发于肺组织的HS患者[5]，使用CHOP方案治疗无效后，改用足叶乙甙(VP16)100 mg d1～d4+顺铂40 mg d1～d3+脂质体多柔比星60 mg d1+地塞米松10 mg d1～d5方案化疗2个疗程后，患者取得了短期的疾病稳定，之后再行1个疗程化疗后复查CT提示肿瘤增大，病情进展，1个月后治疗无效死亡。该病例的报道在HS新化疗方案提出与制定上为临床增强了信心。也有学者曾提出，在使用CHOP方案无效后改用其他方案如ABVD(阿霉素+博莱霉素+长春新碱+氮烯咪胺)方案及MOPP方案(氮芥+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松)治疗HS，但近年来未有进一步临床使用的报道，其具体治疗效果不明确。展望未来，一些针对受体靶向治疗的新型药物如伊马替尼、索拉非尼和贝伐单抗的使用正在研究与探索中[20]，HS肿瘤细胞表达不同的受体，其代表了新型药物的潜在靶标。最终评估这些药物疗效仍需要大样本病例的积累。

3HS预后及相关因素

HS发病率低，为罕见病，原发于结外组织器官的HS更为罕见，病例较少，临床对其了解及认识不深入，诊断较为困难。因HS细胞形态与高级别非霍奇金淋巴瘤极为相似，误诊率也较高。HS明确诊断时，多处于Ⅲ～Ⅳ期，早期疾病确诊率的提高将对改善并提高患者预后起到较好的促进作用。如何在早期明确诊断，并预测疾病预后目前无较好方法。查阅近10年国内外文献，没有检索到明确提出HS预后相关因素的报道。国内1组骨原发性HS的报道，检测3例患者的C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率，其中1例原发于胸椎的患者CRP及红细胞沉降率均升高，予以椎体肿物刮除及周围肿物切除治疗，随访7个月后死亡，其余2例患者CRP及红细胞沉降率在参考范围内，采用手术联合CHOP化疗，其中1例随访11个月后复发[13]。2例患者预后的差异，为寻找HS预后相关因素提供了思路。

国际预后指数(IPI)目前已广泛应用于淋巴瘤早期预后评估中，较多的临床报道及回顾性研究结果显示，检测IPI可鉴别不同类型、不同患者的预后，进而在个体化治疗中起一定的指导意义[22-25]。若建立HS患者IPI资料库，对于HS的早期预后评估及制定个体化指导意见将会有积极的意义。

4小结

根据HS细胞形态学特点及CD163、CD68等重要的细胞表面标志物的测定，提高早期诊断率，可指导早期治疗。尝试制定HS相关IPI，对疾病预后及个体化治疗将会有积极作用。CHOP方案作为目前较为可靠的化疗方案，治疗有效率仍较低，放化疗联合手术的综合方案、完全缓解后自体干细胞移植等治疗手段是否可提高疗效仍需进一步临床验证。新的化疗方案及靶向药物治疗效果不明确，需进一步研究与探索。解决这些问题将会对HS的诊疗及预后起到积极的促进作用。

本文要点：

(1)本文全面介绍了HS的组织来源、好发部位、病理特点及诊断要点，从临床角度分析该病特点，使临床一线医生直观把握该疾病，提高早期确诊率。

(2)系统回顾了国内外学者在该病治疗措施上的选择与总结，以及对近几年国内外关于HS新进展治疗方法如靶向药物治疗及自体干细胞移植治疗等方面的探索，做了较全面的介绍。

(3)提出可尝试制定HS 相关预后指数，对疾病预后及个体化治疗将会有积极作用。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]Mathé G,Gerard-Marchant R,Texier JL,et al.The two varieties of lymphoid tissue "reticulosarcomas",histiocytic and histioblastic types[J].Br J Cancer,1970,24(4):687-695.

[2]姜海洋,王璇,宋志云,等.原发卵巢组织细胞肉瘤一例[J].中华肿瘤杂志,2014,36(3):201.

[3]Zhang YC,Yu X,Li P,et al.Clinicopathological features of primary splenic histiocytic sarcoma:a case report and literature review[J].Chinese Journal of Neurology,2010,31(10):663-666.(in Chinese)

张颖春,于霄,李平，等.一例原发性脾组织细胞肉瘤患者临床病理观察及文献复习[J].中华血液学杂志,2010,31(10):663-666.

[4]肖秀英,于宝华,颜歌，等.原发性肺组织细胞肉瘤1例报道及文献复习[J].中国癌症杂志,2008,18(10):798-800.

[5]So H,Kim SA,Yoon DH,et al.Primary histiocytic sarcoma of the central nervous system[J].Cancer Res Treat,2015,47(2):322-328.

[6]葛荣,刘创峰,张雯静，等.第279例右乳肉瘤术后-左乳及腹壁肿块-乳腺组织细胞肉瘤[J].中华医学杂志,2012,92(36):2580-2581.

[7]Copie-Bergman C,Wotherspoon AC,Norton AJ,et al.True histiocytic lymphoma:a morphologic,immunohistochemical,and molecular genetic study of 13 cases[J].1998，22(11):1386-1392.

[8]Hornick JL,Jaffe ES,Fletcher CD.Extranodal histiocytic sarcoma:clinicopathologic analysis of 14 cases of a rare epithelioid malignancy[J].Am J Surg Pathol，2004，28(9):1133-1144.

[9]Jaff ES,Harris NL,Stein H.World Health Organization classification of tumours:pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphod tissues[M].Lyon:Iarc Press,2001.

[10]Swerdlow SH,Campo E,Harris NL.World Health Organization classification of tumours:WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues[M].Lyon:Iarc Press,2008.

[11]Hayase E,Kurosawa M,Yonezumi M,et al.Aggressive sporadic histiocytic sarcoma with immunoglobulin heavy chain gene rearrangement and t(14;18)[J].2010，92(4):659-663.

[12]Moulignier A,Mikol J,Heran F,et al.Isolated cranial nerve palsies may point to primary histiocytic sarcoma[J].2014.doi:10.1136/bcr-2014-204663.

[13]Ge C,Xu CW,Liu G,et al.Primary histocytic sarcoma of the bone:a clinical pathological analysis of three cases[J].Chinese Journal of Diagnostic Pathology，2013,20(9):535-539.(in Chinese)

葛畅,许春伟,刘光，等.骨原发性组织细胞肉瘤3例临床病理观察[J].诊断病理学杂志,2013,20(9):535-539.

[14]Toshkezi G,Edalat F,O′Hara C,et al.Primary intramedullary histiocytic sarcoma[J].World Neurosurg,2010，74(4/5):523-527.

[15]Wang J,Li TL,Liu Q,et al.Clinical analysis of primary central nervous system histiocytic sarcoma:one case report[J].Chinese Journal of Neurology,2012,45(10):739-742.(in Chinese)

王静,李天瑯,刘强，等.颅内原发组织细胞肉瘤一例临床分析[J].中华神经科杂志,2012,45(10):739-742.

[16]Lee D,Kim YB,Chung SH,et al.Primary gastric histiocytic sarcoma reminiscent of inflammatory pseudotumor:a case report with review of the literature[J].Korean J Pathol,2014，48(3):258-262.

[17]Tsujimura H,Miyaki T,Yamada S,et al.Successful treatment of histiocytic sarcoma with induction chemotherapy consisting of dose-escalated CHOP plus etoposide and upfront consolidation auto-transplantation[J].Int J Hematol,2014，100(5):507-510.

[18]Mainardi C,D′Amore ES,Pillon M,et al.A case of resistant pediatric histiocytic sarcoma successfully treated with chemo-radiotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplant[J].Leuk Lymphoma,2011，52(7):1367-1371.

[19]Abu-Sanad A,Warsi A,Michel RP,et al.Long-term remission after autologous stem-cell transplantation for relapsed histiocytic sarcoma[J].Curr Oncol,2012，19(4):e289-291.

[20]Schlick K,Aigelsreiter A,Pichler M,et al.Histiocytic sarcoma-targeted therapy:novel therapeutic options? A series of 4 cases[J].Onkologie,2012，35(7/8):447-450.

[21]Gergis U,Dax H,Ritchie E,et al.Autologous hematopoietic stem-cell transplantation in combination with thalidomide as treatment for histiocytic sarcoma:a case report and review of the literature[J].J Clin Oncol，2011，29(10):e251-253.

[22]Trappe RU,Choquet S，Dierickx D,et al.International prognostic index,type of transplant and response to rituximab are key parameters to tailor treatment in adults with CD20-positive B Cell PTLD:clues from the PTLD-1 trial[J].Am J Transplant，2015，15(4):1091-1100.

[23]Wang L,Xia ZJ,Lu Y,et al.A modified-international prognostic index including pretreatment hemoglobin level for early stage extranodal NK/T cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma，2015，56(11):3038-3044.

[24]Adams HJ,de Klerk JM,Fijnheer R,et al.CT-Based Versus FDG-PET/CT-Based NCCN International Prognostic Index Risk Stratification in DLBCL[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13(2):171-176.

[25]Huang CE,Chen YY,Lu CH,et al.Validation of an enhanced International Prognostic Index(NCCN-IPI) in an Asian cohort of patients with diffuse large B cell lymphoma[J].Ann Hematol，2015，94(6):1063-1065.

(本文编辑：赵跃翠)

·新进展·

【关键词】组织细胞肉瘤；国际预后指数；抗肿瘤联合化疗方案；诊断；治疗

张建国，王伟.组织细胞肉瘤的诊疗进展[J].中国全科医学，2016，19(2)：245-248.[www.chinagp.net]

Zhang JG,Wang W.Progress of the diagnosis and treatment of histiocytic sarcoma[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：245-248.

Progress of the Diagnosis and Treatment of Histiocytic SarcomaZHANGJian-guo,WANGWei.Lu′anMunicipalHospital,Lu′an237000,China

【Abstract】Histiocytic Sarcoma(HS),a highly malignant tumor,is a rare blood cancer of the lymphatic system which may be originated in mature tissue cells.Its morphological manifestations and immunological phenotype are often similar to that of mature tissue cells,thus it is often difficult to identify and easily misdiagnosed.There are some sporadic case reports at home and abroad,and the corresponding treatment options are not uniform.At present,CHOP regimen(cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+metacortandracin) is the most often recommended chemotherapy strategy.Besides,some others use the common chemotherapy regimens on cancer at primary site,while the disease progresses rapidly and the ultimate results are still poor.The comprehensive treatment like radiochemotherapy and autologous stem cell transplantation may be beneficial to a few patients.Furthermore,a series of receptor targeted drugs such as imatinib,sorafenib and bevacizumab are still being studied and explored.As for HS,how to develop unified and effective treatment options is still being explored constantly,and the research of how to establish the early diagnosis and prognosis prediction is currently unaccomplished.The paper made a review of the latest relative progress of the diagnosis and treatment of the disease.

【Key words】Histiocytic sarcoma；International prognostic index；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Diagnosis；Therapy

收稿日期：(2015-06-10；修回日期：2015-10-20)

【中图分类号】R 733.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.026

通信作者：王伟，230001安徽省合肥市，安徽省立医院肿瘤化疗科；E-mail:whouwei@gmail.com 作者贡献：第一作者张建国负责资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王伟负责论文写作指导及修改。

基金项目：作者单位：237000安徽省六安市立医院肿瘤内科(张建国)；安徽省立医院肿瘤化疗科(王伟)