关注糖尿病患者的认知功能障碍

章 秋，代 芳

作者单位：230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科



关注糖尿病患者的认知功能障碍

章 秋，代 芳

作者单位：230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科

【摘要】糖尿病引发的认知功能障碍由于其临床表现多样且无特异性常被临床忽视，目前尚无诊断的金标准，容易引起漏诊、误诊。认识并加强糖尿病认知功能障碍的相关研究，对改善糖尿病患者的生活质量有重要意义。糖尿病与认知功能障碍关系密切且机制复杂。糖尿病伴认知功能障碍患者学习记忆能力下降，理解判断等能力受影响，严重者生活不能自理影响其生活质量；认知功能障碍可使糖尿病患者治疗的依从性变差，容易发生严重低血糖、高血糖等糖尿病急性并发症，而严重低血糖又可加剧认知功能障碍，两者互相影响形成恶性循环。选择合适的神经心理学评估工具早期筛查非常重要。对于糖尿病认知功能障碍，“防”重于“治”。对糖尿病患者进行有效的综合管理可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展。

糖尿病已成为威胁人类健康的世界性公共卫生问题。2015年国际糖尿病联盟(IDF)资料显示8.3%的成年人(约3.87亿)患糖尿病，至2035年将新增2.05亿糖尿病患者[1]。认知功能障碍泛指各种原因导致的不同程度的认知功能损害，包括轻度认知功能障碍(MCI)至痴呆[2]。流行病学研究发现，2型糖尿病 (T2DM) 与认知功能障碍有关，是阿尔茨海默病(AD)及血管性痴呆(VD)的独立危险因素，AD患者同时存在脑内胰岛素缺乏与抵抗以及外周高胰岛素血症，又被称为“3型糖尿病”[3]。糖尿病可导致中枢神经系统的形态学、代谢、神经化学、电生理及神经行为等多方面的改变[4]。糖尿病引起的认知功能障碍主要表现为记忆力减退和学习能力下降，语言能力、理解力、定向力、判断力和逻辑推理等能力均受影响，但由于其临床表现多样且无特异性常被临床忽视，目前尚无诊断的金标准，容易引起漏诊、误诊，延误患者的治疗。因此，认识并加强糖尿病认知功能障碍的相关研究，对改善糖尿病患者的生活质量有重要意义。

1糖尿病认知功能障碍的流行病学研究

“糖尿病脑病”的概念最早是在20世纪60年代提出，之后有相关的动物及人群的研究，提示糖尿病脑病可能是一个脑老化的过程。近年来有学者指出“糖尿病脑病”尚无明确的诊断标准，称为“糖尿病伴认知功能障碍”似乎更确切。前瞻性研究表明，糖尿病可加速AD发病[5]。一项Meta分析结果显示，与未患糖尿病的人群相比，糖尿病患者发生AD、VD、MCI以及各种类型痴呆的风险显著增加，相对危险度(RR)分别为1.46〔95%CI(1.20，1.77)〕、2.48〔95%CI(2.08，2.96)〕、1.21〔95%CI(1.02，1.45)〕、1.51〔95%CI(1.31，1.74)〕[6]。Luchsinger等[7]报道， 在以成年人口为基础的研究中，MCI在T2DM患者的患病率为25%，而Alagiakrishnan等[8]基于门诊试点数据的研究则显示，在中年T2DM患者中，MCI的患病率高达36%。糖尿病导致多种并发症的发生，使认知损害发生的风险更高[9]。发病年龄较轻的1型糖尿病(T1DM)与认知损害也有关联。病史较长的T1DM患者，不仅在大脑灰质而且在大脑后区域的白质也发生组织结构损害[10]。无论T1DM还是T2DM，都可以造成脑组织结构的损害，从而影响认知功能。

2糖尿病认知功能障碍发生的机制

糖尿病可以通过引发微血管并发症造成血-脑脊液屏障的破坏[11]，并可引起脑部血管病变、缺血性卒中，造成认知相关脑区的损害，从而加速认知损害与痴呆的发生[12]。从代谢水平上来说，糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，其所伴随的体液中代谢指标的变化也会影响认知功能。糖尿病的代谢指标中，血糖过高、过低甚至是正常范围内的异常波动，都会对认知造成影响。一项基于体素的形态学测量(VBM)研究显示：持续的高血糖和与记忆相关的脑区如海马、海马旁回灰质密度降低有关，也和与语言加工相关的颞上回、角回灰质密度的降低有关，严重的低血糖事件与小脑灰质的低密度有关[13]，这些结构改变均与将来发生认知损害有关。

胰岛素抵抗是T2DM重要的病理生理机制。目前认为，在T2DM患者中，胰岛素抵抗可能是影响认知功能障碍发生的始动因素，其可能通过以下机制引起认知功能障碍：(1)神经元胰岛素信号受损：外周的胰岛素可通过受体进入中枢，当机体存在胰岛素抵抗时，外周慢性形成的高胰岛素血症下调中枢胰岛素受体表达，从而使脑中胰岛素水平下降，影响脑内胰岛素信号[14]。(2)β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积：高胰岛素血症时，与Aβ竞争性结合胰岛素降解酶(IDE)，使IDE活性下降，导致Aβ降解减少，外周聚集的Aβ增加并通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统[15]；反过来，Aβ的沉积又可对胰岛素信号的传递产生不利作用。(3)tau蛋白磷酸化：tau蛋白是一种磷酸化的微管蛋白，可见于正常的神经元中。胰岛素信号受损激发tau过磷酸化，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)作用增加，Akt活动受抑制[16]，从而致神经纤维缠结，不易溶解，形成双股螺旋细丝(PHF)，丧失对微管蛋白的亲和力，微管失去转运功能，导致神经元变性，从而促使AD相关病理过程的发生[17]。(4)神经炎症：高胰岛素血症可以导致炎性分子水平增高，如TNF-α,IL-1β,IL-6等细胞因子，通过IKK、JNK、ERK2使IRS-1磷酸化，反过来又干扰胰岛素信号[18]。(5)线粒体功能低下及氧化应激：AD与T2DM都存在氧化应激、线粒体功能低下、抗氧化防御机制低下。胰岛素抵抗可以增加氧化应激、DNA损伤及蛋白氧化[19]，许多蛋白氧化导致神经元糖代谢损伤。氧化应激的出现先于AD症状的出现，线粒体在其中扮演重要的角色，其不仅可以通过产生ATP和隔绝钙离子，还可以通过产生自由基和作为调节内在凋亡途径所需蛋白的内在储藏库来控制细胞的生存与死亡。线粒体生理功能的紊乱不可避免地影响细胞功能，造成神经毒性，引起细胞死亡并促进AD的病理进程[14]。胰岛素抵抗可能通过以上机制导致神经元退行性变，从而影响认知功能。

近来还有研究认为，促进糖尿病性认知功能障碍发生的多种机制可能通过损害神经元Ca2+稳态，造成 Ca2+大量内流，线粒体通透性增加，诱导凋亡的分子进入胞质，导致神经元DNA断裂和细胞凋亡，最终发生神经元退行性改变及认知功能障碍[20]，但确切机制尚待深入研究。

3糖尿病认知功能障碍的主要临床表现

糖尿病患者认知功能障碍的临床表现多样且无特异性，目前尚无诊断的金标准。主要表现为记忆功能减退、学习能力下降，语言、理解、判断等能力受影响，可伴有神情淡漠、表情呆滞、反应迟钝，严重者生活不能自理[2]。不同类型糖尿病患者认知功能障碍的临床表现略有差异。

T1DM患者认知功能障碍多由于反复发作的严重低血糖所致，低血糖引起的认知改变多出现在需要持久的注意力、快速决定能力、头脑灵活性和手眼动作协调能力的活动中。反复发作低血糖的患者联想记忆、学习技能及注意力常受到损伤。T2DM患者的认知功能障碍主要表现在结构功能、注意力、视空间记忆、词语记忆、词语流畅度、整体智能状况、运动速度、学习及抽象分析能力等方面的异常，特别在词语记忆或复杂信息处理功能方面具有明显的异常。尤其在老年T2DM患者中，以MCI为主。此外，T2DM患者常存在焦虑抑郁情绪，其伴发抑郁症的比率明显高于普通人群。

糖尿病认知功能障碍可使糖尿病患者对饮食、运动和药物治疗的依从性变差，容易发生严重高血糖、低血糖、脱水等糖尿病急性并发症。严重低血糖可加剧认知功能障碍，痴呆可掩盖低血糖或高血糖的临床症状。糖尿病和认识功能障碍互相影响，互相促进，形成恶性循环。

4糖尿病患者认知功能障碍的评估

对糖尿病患者认知功能障碍进行评估的手段主要有神经认知测试、诱发反应电位、脑电图、磁共振成像、功能磁共振成像、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子发射计算机断层扫描(PET)等。神经认知测试由于操作简便、花费少在临床应用较多，既有测试整体认知水平的简易智力状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，亦有针对各种不同认知领域的测试，如针对执行功能的威斯康星卡片分类测试，针对记忆的听觉词语学习测试、数字广度测试，针对注意的stroop测试等。其中MMSE是目前最具有影响的认知功能筛查工具，在国内外被广泛使用。MMSE包括对定向力、记忆力、计算力、语言、视觉空间能力等方面的评估，主要评估总体认知功能，但对MCI的检测缺乏灵敏度与特异度。MoCA则更强调执行功能与延迟回忆的评估，主要用于辅助鉴别不同类型的痴呆，且能敏感发现T2DM轻度认知损害，但其在各项认知领域的设计难度较大，因此不适用于认知功能受损较严重的人群，有学者建议将两者结合用于认知功能筛查。如何选择适合中国人群的评估工具，尚需要较大规模的临床循证依据。

5糖尿病认知功能障碍发生的其他危险因素

一项纵向群体研究的Meta分析显示，与老年人认知障碍相关的因素包括：受教育程度低〔RR=1.99， 95%CI(1.30，3.04)〕、高同型半胱氨酸血症〔RR=1.93， 95%CI(1.50，2.49)〕及抽烟〔RR=1.37， 95%CI(1.23，1.52)〕；合适的体育锻炼和 ω-3脂肪酸摄入对于认知改善有一定帮助作用[21]。另外情绪及社会交往问题也会影响认知，研究显示：老年抑郁与痴呆〔OR=1.85,95%CI(1.67，2.04),P<0.001〕、AD〔OR=1.65,95%CI(1.42，1.92),P<0.001〕、VD〔OR=2.52,95%CI(1.77，3.59),P<0.001〕均相关；低水平的社会参与度〔RR=1.41，95%CI(1.13，1.75)〕、较少的社交频率 〔RR=1.57 ，95%CI(1.32，1.85)〕及孤独〔RR=1.58，95%CI(1.19，2.09)〕均与痴呆相关。在糖尿病的治疗中，对低血糖事件发生的恐惧心理也会影响血糖的严格控制及社交活动，从而影响认知[22]。

6糖尿病认知功能障碍的预防与治疗

通过控制危险因素可以预防及减少认知功能障碍的发生。一项以老年人为研究对象的随机对照试验显示，在为期2年的随访中，对照组给予饮食、物理锻炼、认知功能训练及血管危险因素等知识教育并进行自我控制，而干预组，不仅进行知识教育还依据现有标准进行干预。在研究终点，两组神经心理测试量表(NTB)得分存在差异，对照组人群NTB得分Z值上升了0.16(SE0.01，SD0.51)；干预组人群Z值上升了0.20(SE0.02,SD0.51)，两组间差异有统计学意义(P=0.03)[23]。另一项以老年糖尿病患者为研究对象的研究显示，平均血糖波动幅度与MMSE 得分(r=0.83，P<0.001) 以及复合的认知得分(r=0.68，P<0.001)相关，而且每天的实时血糖波动幅度与认知损害的关系比空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白更为密切[22]。还有研究显示与糖尿病相关的代谢指标的改变可以预示AD 的病理改变，如：血糖波动、胰岛素水平、糖化血红蛋白水平等[4]。这些结果说明，综合管理糖尿病减少血糖波动、降低糖化血红蛋白、改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，是预防认知功能下降的重要措施。

目前糖尿病认知功能障碍尚无特别有效的治疗措施，有研究显示二甲双胍、磺脲类、 噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)抑制剂等降糖药物均对糖尿病认知功能障碍有一定改善作用[24]；但另有一些研究得出了不同的结论，有研究认为长期使用磺脲类药物〔AOR=1.01,95%CI(0.72，1.42)〕、噻唑烷二酮类药物〔AOR=0.87,95%CI(0.31，2.40)〕、胰岛素〔AOR=1.01,95%CI(0.58，1.73)〕与AD的发生风险无关[25]；二甲双胍长期使用甚至会加重认知功能障碍〔OR=2.23，95%CI(1.05，4.75)〕，但在纠正了血维生素B12水平〔OR=1.75，95%CI(0.81，3.78)〕或补充钙剂后〔OR=0.47，95%CI(0.22，1.02)〕可减弱二甲双胍对认知功能的负面作用，维生素B12是一种与认知功能有关的维生素，钙剂可能是通过改善二甲双胍致维生素B12缺乏而发挥作用[26]。在一项研究中，尽管血糖维持在接近正常水平超过3个月，但对糖尿病患者的认知功能并未见到有明确的效果[27]。目前关于降糖药改善认知功能的临床循证资料尚不足，其疗效仍有争议。一些研究提供了降糖药改善认知功能的证据，这些有益的作用是因为降低了过高的血糖还是药物本身的神经保护作用仍不确定。

另外一些临床上用于改善认知的药物，如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等，其疗效也存在争议[28],尚需进一步研究以明确。糖尿病伴MCI者，包括其中恢复到正常认知的患者，发展为痴呆的风险仍然很高[29]。糖尿病是终身性疾病，易合并心脑血管疾病，与各种类型的痴呆有直接的联系，而脑血管病在糖尿病与AD、VD的关系中起了重要作用，当脑血管病变被控制，糖尿病与痴呆的相关性将不显著[30]。

综上所述，糖尿病与认知功能障碍关系密切且机制复杂。糖尿病伴认知功能障碍患者学习记忆能力下降，理解判断等能力受影响，严重者生活不能自理影响其生活质量；认知功能障碍可使糖尿病患者治疗的依从性变差，容易发生严重低血糖、高血糖等糖尿病急性并发症，而严重低血糖又可加剧认知功能障碍，两者互相影响进而形成恶性循环。因糖尿病伴认知功能障碍临床表现多样且无特异性，易漏诊和误诊，目前尚无诊断的金标准，选择合适的神经心理学评估工具早期筛查非常重要。对于糖尿病认知功能障碍，“防”重于“治”。对糖尿病患者进行有效的综合管理可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展。预防措施主要包括综合控制血糖、血压、血脂及体质量达标，避免血糖波动；改变不良的生活方式，戒烟限酒、适当摄入ω-3脂肪酸，适量体育锻炼，改善胰岛素抵抗；对糖尿病患者进行必要的心理疏导，防止焦虑或抑郁等心理疾病发生等。实现真正有效的防治还需要多学科协作，共同探索最佳方案，提高糖尿病患者的生活质量。

作者贡献：章秋进行选题设计，论文写作、修改、审校；并对文章负责；代芳进行资料收集及整理。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]IDF Diabetes Atlas Sixth Edition[EB/OL].[2015-03-30].http://www.idf.org/ orlddiabetesday /toolkit/gp/facts-figures.

[2]World Alzheimer Report 2009[EB/OL].[2015-11-02]http://www.alz.co.uk/research/fi les/WorldAlzheimerReport.pdf.

[3]Cukierman T,Gerstein HC,Williamson JD .Cognitive decline and dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies [J] .Diabetologia,2005,48(12):2460-2469.

[4]Ramos-Rodriquez JJ,Jimenez-Palomares M,Murillo-Carretero MI,et al.Central vascular disease and exacerbated pathology in a mixed model of type 2 diabetes and Alzheimer′s disease[J].Psychoneuroendocrinology,2015,62:69-79.

[5]Pasquier F,Boulogne A,Leys D,et al.Diabetes mellitus and dementia[J].Diabetes Metab,2006,32(5):403-414.

[6]Cheng G,Huang C,Deng H,et al.Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment:a meta-analysis of longitudinal studies[J].Internal Medical Journal,2012,42(5):484-491.

[7]Luchsinger JA,Reitz C,Patel B,et al.Relation of diabetes to mild cognitive impairment[J].Arch Neurol,2007,64(4):570-575.

[8]Alagiakrishnan K,Zhao N,Mereu L,et al.Montreal Cognitive Assessment is superior to Standardized Mini-Mental Status Exam in detecting mild cognitive impairment in the middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes mellitus[J].Biomed Res Int,2013，2013:186106.

[9]Kuo SC,Lai SW,Hung HC,et al.Association between comorbidities and dementia in diabetes mellitus patients:population-based retrospective cohort study[J].Journal of Diabetes and Its Complications，2015，29(8)：1071-1076.

[10]Franc DT,Kodl CT,Mueller BA,et al.High connectivity between reduced cortical thickness and disrupted white matter tracts in long-standing type 1 diabetes[J].Diabetes,2011,60(1):315-319.

[11]Mogi M,Horiuchi M.Neurovascular coupling in cognitive impairment associated with diabetes mellitus[J].Circulation Journal,2011,75(5):1042-1048.

[12]Biessels GJ,Staekenborg S,Brunner E,et al.Risk of dementia in diabetes mellitus:asystematic review[J].Lancet Neurol,2006,5(1):64-74.

[13]Musen G,Lyoo IK,Sparks CR,et al.Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry[J].Diabetes,2006,55(2):326-333.

[14]Moreira PI .Alzheimer′s disease and diabetes:an integrative view of the role of mitochondria,oxidative stress,and insulin[J].J Alzheimers Dis,2012,30(Suppl 2):S199-215.

[15]Gasparini L,Gouras GK,Wang R,et al.Stimulation of beta-amyloid precursor protein trafficking by insulin reduces intraneuronal beta-amyloid and require mitogen-activated protein kinase signaling[J].Neurosci，2001,21(8):2561-2570.

[16]Schubert M,Brazil DP,Burks DJ,et al.Insulin receptor substrate-2 deficiency impairs brain growth and promotes tau phosphorylation[J].Neurosci,2003,23(18):7084-7092.

[17]Bhat R,Xue Y,Berg S,et al.Structural insights and biological effects of glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418[J].The Journal of Biological Chemistry,2003,278(46):45937-45945.

[18]Nakamura M,Watanabe N.Ubiquitin-like protein MNSFbeta/endophilin II complex regulates Dectin-1-mediated phagocytosis and inflammatory responses in macrophages[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2010,401(2):257-261.

[19]Butterfield DA,Domenico FD,Barone E.Elevated risk of type 2 diabetes for development of Alzheimer disease:a key role for oxidative stress in brain[J].Biochim Biophys Acta,2014,1842(9):1693-1706.

[20]Moreira PI,Duarte AI,Santos MS,et al.An integrative view of the role of oxidative stress,mitochondria and insulin in Alzheimer′s disease[J].Journal of Alzheimer′s Disease,2009,16(4):741-761.

[21]Kuiper JS,Zuidersma M,Voshaar RCO,et al.Social relationships and risk of dementia:a systematic review and meta-analysis of longitudinal cohort studies[J].Ageing Research Reviews,2015,22:39-57.

[22]Rizzo MR,Marfella R,Barbieri M,et al.Relationships between daily acute glucose fluctuations and cognitive performance among aged type 2 diabetic patients[J].Diabetes care,2010,33(10):2169-2174.

[23]Ngandu T,Lehtisalo J,Solomon A,et al.A 2 year multidomain intervention of diet,exercise,cognitive training,and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER):a randomised controlled trial[J].The Lancet,2015,385(9984):2255-2263.

[24]Alagiakrishnan K,Sankaralingam S,Ghosh M,et al.Antidiabetic drugs and their potential role in treating mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease[J].Discovery Medicine,2013,16(90):277-286.

[25]Imfeld P,Bodmer M,Jick SS,et al.Metformin,other antidiabetic drugs,and risk of Alzheimer′s disease:a population-based case-control study[J].Journal of the American Geriatrics Society,2012,60(5):916-921.

[26]Moore EM,Mander AG,Ames D,et al.Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin[J].Diabetes Care,2013,36(10):2981-2987.

[27]Mussell M,Hewer W,Kulzer B,et al.Effects of improved glycaemic control maintained for 3 months on cognitive function in patients with type 2 diabetes[J].Diabetic Medicine,2004,21(11):1253-1256.

[28]Tricco AC,Soobiah C,Berliner S,et al.Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment:a systematic review and meta-analysis[J].Canadian Medical Association Journal,2013,185(16):1393-1401.

[29]Roberts RO,Knopman DS,Mielke MM,et al.Higher risk of progression to dementia in mild cognitive impairment cases who revert to normal[J].Neurology,2014,82(4):317-325.

[30]Lu ZK,Li M,Yuan J,et al.The role of cerebrovascular disease and the association between diabetes mellitus and dementia among aged medicare beneficiaries[J].International Journal of Geriatric Psychiatry,2015,31(1):92-98.

(本文编辑：王俊懿)

【关键词】糖尿病；认知障碍；综述

章秋，代芳.关注糖尿病患者的认知功能障碍[J].中国全科医学，2016，19(2)：130-134.[www.chinagp.net]

Zhang Q,Dai F.Focus on cognitive dysfunction of diabetic patients[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：130-134.

Focus on Cognitive Dysfunction of Diabetic PatientsZHANGQiu,DAIFang.DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】Diabetic cognitive dysfunction is often overlooked due to its various and non-specific clinical manifestations.At present,there is still no gold standard in the diagnosis of diabetic cognitive dysfunction,so misdiagnosis and missed diagnosis are likely to occur.Improving the awareness of diabetic cognitive dysfunction and relevant research have great significance for improving the quality of life of diabetic patients.Diabetic cognitive dysfunction is associated with the decline of learning and memory ability and the ability of understanding and judgment,and serious cognitive dysfunction in diabetic patients may not be able to take care of them and lower the quality of their life;cognitive dysfunction may worsen the compliance of diabetic patients.Hypoglycemia and hyperglycemia and other acute complications of diabetes are likely to occur,and severe hypoglycemia could aggravate cognitive dysfunction,with the two influencing each other and forming vicious cycle.The appropriate choice of neuropsychology evaluation tools is very important for early screening.For cognitive dysfunction of diabetic,prevention is more important than treatment.Effective integrated management is likely to help preventing the occurrence and development of cognitive dysfunction in diabetic patients.

【Key words】Diabetes mellitus;Cognitive disorder;Review

收稿日期：(2015-06-11；修回日期：2015-12-11)

【中图分类号】R 587.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.002