中枢神经系统神经元选择性、进行性死亡的可能机制

梁慧婷　徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经科，江西　南昌　330006)



·综述·

中枢神经系统神经元选择性、进行性死亡的可能机制

梁慧婷1徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经科，江西南昌330006)

〔关键词〕中枢神经系统；神经元；死亡机制

在多种中枢神经系统变性性疾病的病程中，神经元选择性和进行性死亡是其共同的病理改变过程，如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、遗传性痉挛性截瘫、亨廷顿病等。神经元死亡的可能机制主要包括靶源性神经营养因子的缺乏、钙超载和钙蛋白酶、线粒体通路、氧自由基、兴奋性氨基酸和一氧化氮(NO)的毒性作用、死亡受体的介导、核酸内切酶、基因介导等，本文通过回顾近年来的研究，对中枢神经系统神经元选择性、进行性的死亡机制的最新进展作一综述。

1概述

神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位，由细胞体和细胞突起构成。目前研究发现，在生理和病理条件下，神经元会发生选择性和进行性死亡，该死亡机制可分为程序性死亡和非程序性死亡两大类，程序性死亡包括自噬和凋亡，非程序性死亡包括坏死和一类新定义的程序性坏死。多数神经系统变性性疾病都是一个慢性进展的过程，在整个病程中，神经元在各种损伤机制的作用下进行性地发生数量减少和功能丧失。神经元的损伤也具有特异性，不同种类的疾病选择损伤的脑区神经元和神经元的结构也有明显的差别，如帕金森病是在环境因素和神经系统老化因素的背景下，由于氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎症和免疫反应、钙超载、兴奋性毒性等多种机制的相互作用下进行性地出现黑质致密区多巴胺能神经元的变性、丢失；遗传性痉挛性截瘫则由于基因缺陷选择性作用于神经元的轴突，最终导致其变性和转运障碍，致使运动神经元选择性进行性死亡；肌萎缩侧索硬化则选择性作用于大脑皮质、脑干和脊髓等处的运动神经元使其发生进行性的变性死亡。

2神经元的死亡途径

神经元凋亡是由基因调控的、机体为维持内环境的稳定而采取的一种有序的自我损伤途径，此过程与有丝分裂的细胞增殖活动相悖，形态学变化是多阶段的，主要表现为核碎裂、膜出泡以及凋亡小体的形成，最终导致细胞核中染色体的DNA有序降解〔1〕。凋亡在脑神经元发生之前以及短暂的发生之后起了重要作用，大量过剩脑神经元凋亡使其分布可与神经系统的发生发展的过程相适应。

自噬，可细分为小自噬、伴侣介导自噬以及大自噬，发生于粗面内质网的无核糖体附着区，脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，进一步与溶酶体融合形成自噬溶酶体，从而降解其包裹的内容物，胞核本身无变化，完成细胞本身的代谢和细胞器更新〔2〕，形态学上最主要的特征是胞内出现大量泡状结构。自噬对维持自身的稳态和更新发挥着至关重要的作用。凋亡和自噬是神经元程序性死亡的两种重要途径。

坏死是细胞在病理损伤的条件下发生的以细胞器肿胀、线粒体功能障碍、氧化应激增加以及细胞膜通透性增加等改变为特征的细胞死亡方式，是组织在急性损伤下的被动过程。

程序性坏死是近年来被定义的一种新的细胞坏死途径，指在被诱导凋亡的细胞中，一些本可以通过肿瘤坏死因子-α、Fas 配基以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱生配基与相应受体结合下发生凋亡的细胞〔3〕，当半胱氨酸天冬酶-8(Caspase-8)绝对或相对缺乏时，在凋亡诱导因子以及受体交互蛋白 1与 Fas 死亡结构域相关蛋白等的共同作用下，激活受体相互作用蛋白 3，进而影响到一些线粒体能量代谢酶，过度激活呼吸链，产生大量的活性氧簇，从而引起脑神经元发生坏死样的过程〔4〕。有研究表明，新的神经元死亡途径可被nec-1(necrostatin-1)、nec-3(necrostatin-3)、nec-4(necrostatin-4)、nec-5(necrostatin-5)、nec-7(necrostatin-7)等特异性阻断剂所阻断。

3神经元死亡的可能机制

3.1靶源性神经营养因子的缺乏神经营养因子主要来自肌肉组织和雪旺细胞，通过周围神经轴突的正向和逆向轴浆转运作用为中枢神经元提供营养成分。病理损伤情况下，神经轴突发生损伤，一方面神经元胞体内物质通过轴突断端大量流失，另一方面转运途径被切断，导致靶源性神经营养因子缺乏,从而使神经元发生凋亡〔5〕。神经元发生凋亡的程度不仅与其损伤种类有关，还与损伤部位和神经元之间的距离呈正相关。黏附分子免疫球蛋白 G超家族中的LICAM蛋白(SPG1)是一类跨膜糖蛋白,表达于神经元和雪旺细胞中〔5〕,参与神经元的分化迁移及周围神经髓鞘形成和再生，在遗传性痉挛性截瘫的研究中，LICAM基因突变的患者和LICAM基因敲除小鼠均表现为选择性的神经元轴突肿胀、变性，造成轴突导向机制异常。多种体外实验证明，外源性生长因子可不同程度地减少中枢神经元的凋亡〔6〕。

3.2钙超载和钙蛋白酶Ca2+在细胞代谢中作为第二信使，通过与钙调节蛋白结合发挥生理效应；钙蛋白酶是细胞内一种钙依赖中性蛋白，正常生理条件下以无活性酶原形式存在，在胞内钙离子浓度升高时被激活导致神经元死亡，实验证明，特异性的钙蛋白酶抑制剂可显著减少此类死亡过程的发生。神经系统组织损伤后,如发生缺血、华勒变性、脱髓鞘病变等，所致兴奋性氨基酸递质的释放和膜去极化使线粒体钙通道开放，大量钙离子内流，导致胞内Ca2+浓度增高，激活一系列钙依赖性酶促反应，如溶酶体膜破裂致溶酶体酶释放到胞质，核酸内切酶活裂解DNA、蛋白水解酶活化降解蛋白、凋亡小体形成，最终引起细胞骨架系统的破坏，即细胞膜骨架蛋白和结构蛋白降解〔7〕。有学者认为，线粒体内各种酶的合成，不仅需要本身的DNA，还需要核DNA，细胞骨架系统在此转运过程中作为桥梁帮助线粒体到达细胞核附近，但由于钙超载造成细胞骨架被破坏，使Ca2+依赖的胞内微管微丝的功能发生紊乱，线粒体的运输受阻，以致功能衰竭，促进了神经细胞进行性凋亡〔8〕。

3.3线粒体通路线粒体俗称为“细胞的发动机”，主要通过呼吸耦联氧化磷酸化产生ATP、维持线粒体的跨膜电位和释放特定凋亡因子来调控神经元的死亡。线粒体功能障碍在一些神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、帕金森病等)的发病机制中扮演了重要的角色。在凋亡诱导期，线粒体膜通透性改变使细胞色素C释放，激活半胱天冬酶〔9〕。有研究证实，在内源性凋亡途径中，线粒体膜的通透性改变是关键环节，而通透性主要由通透转位孔调节，Bcl-2家族在此环节中发挥了重要作用〔10〕。

Bcl-2家族蛋白根据其结构和功能可以分成三个亚家族，第一亚族称抗凋亡蛋白，它们在结构上都包含有四个Bcl-2同源结构域(BH1～BH4)，包括Bcl-2，BcI-xl、BcI-w、AI/BfII和McI-1等，即凋亡抑制基因。第二和第三个亚族都是促凋亡蛋白，包括Bax、Bid、Bad、Bik/Nbk、Bim/Bod和BIK等，第二亚族在结构上缺少BH4或BH1和BH2结构域，主要是BcI-xs。第三亚族在结构上只有BH3结构域，也称BH3-only蛋白〔11〕。有学说认为，由于线粒体外膜易被Bax、Bad和BH3-only蛋白的多聚体所结合，线粒体膨胀和通道形成，其被活化后直接与Bax/Bak作用，使其与Bcl-2和Bcl-xL的疏水结构结合，从而起到破坏Bcl-2和Bcl-xL的抗凋亡作用。

线粒体应激后释放细胞色素C、凋亡酶激活因子-1(Apaf-1)、继发性线粒体源性半胱天冬酶激活剂(Smac/Diablo)和线粒体丝氨酸蛋白酶(Omi/HtrA2)等活化促凋亡蛋白，如细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子和procaspase-9结合形成凋亡复合体apoptosome，激活procaspase-9自体剪切〔12〕。活化的Caspase-9又可激活Caspase-3引发Caspase级联瀑布反应。目前研究较多的是Caspase-8和Caspase-3，Caspase-8是Caspase系统网络中的启动者，Caspase-3则是Caspase级联反应下游最关键的凋亡执行者，被称为“死亡蛋白酶”，在各种因素启动的凋亡环节中作为最终枢纽站，最终导致神经元的凋亡〔2〕。

半胱氨酸蛋白酶激活剂(Smac/Diablo)存在于线粒体内，研究发现，Smac/Diablo所致的神经元凋亡有赖于死亡受体和化学刺激，该过程不需要线粒体和凋亡小体参与〔13〕。Omi/HtrA2也定位于线粒体，其作用具有双面性。在过度表达时，在血清内被激活，可通过非半胱天冬酶途径引起神经元凋亡；而释放至胞浆内的Omi/HtrA2可解除 X 连锁凋亡抑制蛋白对Caspase-9的抑制作用,引起Caspase途径的神经细胞凋亡〔14〕。当然，Smac/Diablo也可通过与Omi/HtrA2相似的机制引起Caspase途径的凋亡〔15〕。

有学者利用一种可以导致线粒体功能障碍的复杂的抑制剂——鱼藤酮进行研究，实验模型选择年轻的成年小鼠细胞原代培养的皮层神经元，利用具有细胞渗透性的生物素化泛-半胱氨酸蛋白酶抑制剂预处理细胞，在氧化应激的压力下，使Caspase不可逆转地被激活并与预处理细胞结合，确定了Caspase-2在线粒体诱导的神经元死亡过程中氧化应激途径作为上游引发剂的地位〔16〕。在Caspase-2缺失时，可明显抑制鱼藤酮诱导的细胞凋亡，但可发生迟发性的神经元死亡，以及抑制细胞色素C的释放和线粒体释放凋亡诱导因子；下游的Caspase-3和Caspase-9的激活也同时被抑制。在已经敲除了Caspase-2的神经元中经鱼藤酮治疗后自噬作用将会增强，而且这种反应在延长神经元寿命中起到了重要作用〔7〕。

近期发表于Neuroscience的一篇文章指出线粒体功能障碍也促进周围神经病的发生，其中特别突出了Sarm1基因在氧化应激的压力下对轴索变性和神经元死亡的作用。他们利用原代小鼠的感觉神经元制作了轴索损伤和细胞变性的模型，发现Sarm1作为活性氧(ROS)反应链的下游因子可以抑制ROS的累积，在Sarm1缺乏的环境下，具有线粒体毒性的羰基氰三氯苯(CCCP)可以诱发线粒体去极化导致三磷酸腺苷(ATP)耗竭、钙内流和ROS累积，同时发现Sarm1的作用机制不依赖于半胱天冬酶途径，验证此类神经元的退行性变化不能被特异性的阻滞剂阻断，包括细胞凋亡、坏死性凋亡和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1依赖性细胞死亡，这种程序化的死亡途径被称之为sarmoptosis〔17〕。

超氧化物歧化酶蛋白(SOD)1在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病机制中起了重要的促发作用〔18〕。生理条件下，SOD1的功能是将线粒体内的有毒物质氧化为水或过氧化氢,从而达到解毒的目的。当存在突变的SOD1时,正常的SOD1分子被聚集并通过形成的分子间二硫键链接，导致SOD1蛋白错误折叠，使大量不溶性的SOD1选择性地聚积在脊髓中；由于SOD1与锌的结合力下降,从而出现运动神经元的毒性,引起ALS患者线粒体空泡化和膨胀，最后导致线粒体和细胞骨架结构和功能障碍；另一方面，SOD1突变的蛋白凝集物可阻断了线粒体的运输通道,造成线粒体损伤，同时激活细胞凋亡因子,造成运动神经元发生进行性死亡〔19〕。

在帕金森的发病机制中，同样有线粒体通路的参与。嗜神经毒的1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)〔15〕在脑内经单胺氧化酶B(MAO-B)催化后转化为强毒性的1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)，然后被多巴胺转运体选择性地摄入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，导致ATP形成障碍〔20〕，同时其可促进氧自由基产生和氧化应激反应，最终导致黑质多巴胺能神经元进行性的变性和丢失〔21〕。

遗传性痉挛性截瘫(HSP)具有高度的遗传异质性，病理改变以轴索变性为主,主要累及脊髓内上、下行纤维束，伴有脱髓鞘改变和神经元脱失。典型表现于SPG7 型 和SPG13型HSP中，SPG7型HSP paraplegin基因编码的 paraplegin 蛋白位于线粒体内,与线粒体内的ATP依赖性金属蛋白酶 AFG3L1、AFG3L2等具有高度同源性,在其内膜上起蛋白分解作用,是呼吸链正常进行所必须具备的条件。paraplegin基因缺陷致蛋白质合成不完整及 ATP 合成酶、呼吸链复合物亚基积聚,使线粒体发生氧化磷酸化障碍,轴索内大量的异常线粒体聚集,选择性促发神经元轴索的变性凋亡〔9〕。Spastin蛋白(SPG4)是一种微管切割蛋白,属细胞内高活性ATP酶，在神经元主要表达于微管微丝运动活跃的细胞质区。spastin 蛋白突变能破坏微管间的相互作用和膜转运稳态系统并导致线粒体功能障碍，选择性、进行性地打破神经元的正常极性并导致神经元轴突变性。

3.4氧自由基、兴奋性氨基酸和NO的毒性作用生理状态下，自由基的生成和清除保持着动态平衡；病理情况下(如缺血再灌注损伤、轴突损伤等)，细胞有氧代谢被抑制，ATP生成减少，线粒体呼吸功能障碍，黄嘌呤氧化酶和游离脂肪酸增多，出现酸中毒〔22〕，此时神经元细胞表达环氧合酶-2并诱导NO合酶，激活小胶质细胞，线粒体产生大量超氧双离子，通过链式反应形成氧自由基〔23〕。大量氧自由基积聚可直接损伤细胞膜、蛋白质和核酸，导致细胞结构和功能的破坏。

研究发现，亨廷顿病(HD)患者均出现氧化性的脑损伤，特别是大脑皮质和纹状体神经元进行性的变性和丢失。组织解剖发现，产生ROS的因酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)在大脑皮质和纹状体中水平明显升高。患HD的小鼠皮质和纹状体中的突触相比较于同年龄段的野生型小鼠，其NOX水平在3个月时开始升高并且将持续升高至少6～12个月，继而进行性发生严重的ROS累积和神经突肿胀，但这些形态的改变可被NOX抑制剂如DPI、APO和VAS2870所阻断。突变的亨廷顿蛋白和gp91-phox一同定位于神经细胞膜的脂质筏上，可被催化为NOX2亚型亚基，NOX2组件的组装依赖于Rac1的激活，敲除了gp91-phox的小鼠的脑和初级神经元中NOX活性较低，因此ROS水平正常和神经元生存率显著提高。这些研究结果表明，HD患者神经元细胞选择性的膜脂质筏上NOX2活性增强是HD发病的重要因素。

兴奋性氨基酸递质的释放，胞膜的去极化和细胞内钙超载可引起ROS自由基和NO的产生，NO可与·O2-反应生成·ONOO-，也可通过直接破坏DNA，影响基因的表达，氧化生成过氧化亚硝酸盐，抑制DNA修复酶的作用，激活PARP，耗竭细胞能量，启动神经元的凋亡程序〔24〕。

由于血脑屏障的完整性被破坏，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸，哺乳动物脑组织中，兴奋性氨基酸受体主要有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、海人藻酸(KA)受体及-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸(AMPA)受体，其中最重要的是NMDA受体，被激活时可使Na+和Ca2+进入细胞〔25〕。通常情况下NMDA受体被Mg2+阻断，病理状态下，阻断作用消失，从而发生一系列生化级联反应，导致钙稳态异常和线粒体功能障碍,与钙超载和钙蛋白酶、线粒体损伤机制契合，发生神经兴奋毒性，造成神经元的死亡。研究证明，谷氨酸释放抑制剂或谷氨酸受体拮抗剂有抑制神经元的凋亡的作用〔26〕。

阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的痴呆类型，是以进行性认知功能障碍和行为损害为主要特征的中枢神经系统退行性病变，组织病理学有三大特征：神经炎性斑(NP)、神经元纤维缠结(NFT)和神经元缺失和胶质增生。神经元选择性、进行性的凋亡在AD的发生中起了主导作用。目前AD的发病机制影响较为广泛的有β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布理论和tau蛋白学说。

谷氨酸是神经系统中一种兴奋性神经递质，可以与其受体作用而引发一系列的细胞反应。NMDA受体是谷氨酸受体的一个亚类，由于其对Ca2+通透性高，是兴奋性氨基酸毒性损伤的主要参与者。在缺氧、氧化应激等条件下均可激活兴奋性的谷氨酸受体，升高的胞内Ca2+水平可与二酯酰甘油共同作用活化Ca2+敏感的蛋白激酶，由于这些激酶可特异剪切tau 蛋白使之高度螺旋化，选择性促进了大脑皮质和海马区NFT的形成，促进了阿尔茨海默病AD的发生。而且，过度活化的谷氨酸受体还可引发细胞生成活性氧自由基，从而导致细胞的凋亡级联反应〔27〕。

细胞周期的正常进行是由一系列的周期蛋白(cyclin)和依赖于周期蛋白的激酶(CDK)及周期蛋白激酶抑制剂(CDKI)调节以保证细胞正常分裂的进行。有学者〔28〕发现，AD患者的脑组织中存在重新进入细胞周期的神经元，而神经元的进入细胞周期需要促有丝分裂原的作用。有研究〔29〕表明，一方面，持久的低水平的氧化应激和脑组织的损伤均可能有促有丝分裂原的作用。在 AD的发展中，由于CDKI 失活，导致 G1/S 控制点失调。神经元细胞能够进行 DNA 的复制并且能够进入G2期，但细胞不能进行正常的分裂，因此启动凋亡程序。另一方面，激活后的p25/cdk5 复合体会导致 tau 蛋白的异常磷酸化影响神经元骨架微管蛋白的稳定性，促使NFT的形成。NFT可以引发细胞周期的激活，而细胞周期的激活不仅导致 DNA 的复制，还能够加重 AD 患者 tau 蛋白的过度磷酸化，形成一个进行性的恶性循环，导致神经元的死亡。

3.5死亡受体的介导死亡受体是细胞膜上一类受体的总称，包括Fas、TNFR1、CD95、APO-1、DR4、DR5和TRAIL-R等〔30〕。如TNF与 TNF受体结合后，可同时介导凋亡信号和存活信号。另外，来源于胞外的如Fas-L、TNF-A和TRAIL等携带有凋亡信号的配基可与胞质内的衔接蛋白与死亡受体上的死亡结构域(DD)相互作用，形成死亡诱导信号复合物〔31〕。复合物上存在死亡效应结构域(DED)可与procaspase-8结合使其活化。活化后一方面可以通过剪切作用直接激活半胱天冬酶-3等效应半胱天冬酶，另一方面可以剪切Bid形成tBid并与线粒体外膜结合导致细胞色素C释放，促进线粒体通路中神经元的死亡〔32〕。有学者〔17〕发现与TNF受体相关的蛋白TRAF家族，包括TRAF2和TNFR2,结合后可激活核转录因子而致使存活基因表达，产生抗凋亡保护蛋白，阻止神经元的凋亡。

3.6核酸内切酶神经元的死亡最终表现为细胞核DNA的变化。核酸内切酶G是一种与线粒体DNA 变化相关的线粒体核酸酶。在神经元接受凋亡信号时，核酸内切酶G被活化并释放至胞质，后移至胞核使DNA降解,形成一系列大小为180～200 bp 的整数倍片段，电泳呈梯状条带图谱,称为DNA ladder〔33〕。实验证实，此过程不受半胱天冬酶抑制剂的影响。有学说表明，在病理情况下，并非所有的核酸内切酶都升高,提示核酸内切酶并不是神经元死亡过程所必需的,而且只有高浓度的核酸内切酶才可以引发DNA的降解，提示使DNA有效降解可能还需要其他因子参与。但使用核酸内切酶抑制剂可抑制多种神经细胞凋亡，证实核酸内切酶在神经细胞凋亡的发生中起到了一定的作用。

4小结

随着医学研究的逐渐深入，多种研究均表明，神经元死亡途径是非孤立性的过程，在神经元进行性、选择性死亡的过程中，以上几种死亡机制不仅会相互作用和影响，同时，在神经元的死亡形式上也存在一定的交叉，如有学者〔15〕发现，在程序性坏死途径中同时存在自噬的表现，最终在各种死亡机制之间出现一个恶性循环。此外，也有学者〔20〕认为，不同的神经元死亡途径可能存在共同的上游启动子或信号传导系统，有待于进一步的研究。随着越来越多参与神经元死亡调控的基因和通路相继被发现，不仅进一步阐明和证实了神经元进行性、选择性死亡的机制，还为神经系统疾病的临床治疗提供了有力的理论依据，提示我们在神经元损伤的病理早期，可针对其可能发生的死亡途径和影响机制采取适当的干预措施，从而使神经元不仅在形态上和数量上得以恢复，同时能够恢复一定的正常的生理功能，这将成为以后神经元保护研究的方向和目标。

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〔2015-07-09修回〕

(编辑郭菁)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

通讯作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

〔中图分类号〕R329.2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3046-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.106

1南昌大学医学院

第一作者：梁慧婷(1990-)，女，硕士，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。