双联抗血小板治疗期间高血小板活性及功能检测的意义

李梦梦综述，李全、陈方审校

双联抗血小板治疗期间高血小板活性及功能检测的意义

李梦梦综述，李全、陈方审校

双联抗血小板治疗期间高血小板活性(HTPR)是支架置入术后患者再发不良心脏事件的重要原因。血小板功能检测是诊断HTPR的重要依据，尽管支架置入术后是否需要常规进行血小板功能检测尚存争议，但通过血小板功能检测指导的抗血小板治疗方案可能有助于进一步改善HTPR患者的临床预后。本文就HTPR的定义、影响因素以及血小板功能检测的必要性做一综述。

综述；血小板活化；血小板功能试验；氯吡格雷

阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）是冠状动脉介入治疗（PCI）后二级预防的基石，可以减少再发急性心肌梗死及其他主要不良心血管事件（MACE）的发生[1]。然而，患者对抗血小板药物治疗的反应存在个体差异，约25%～50%的患者在服用氯吡格雷后血小板抑制率未能达标[2]，故部分患者在接受标准DAPT治疗后仍会再发缺血事件[3]。近年来，治疗期间高血小板活性（HTPR）已成为冠心病领域的研究热点之一。根据血小板功能检测（PFT）结果调整DAPT策略，可能有助于改善患者的临床预后。本文就HTPR的定义、影响因素以及治疗策略进行综述，为临床治疗提供理论依据。

1 HTPR 相关定义

目前，国际上尚缺乏HTPR诊断的公认一致标准。许多研究者将这种服用氯吡格雷前后血小板抑制率无明显变化的现象定义为“氯吡格雷抵抗”或“氯吡格雷无反应”。HTPR的定义与之类似，根据2013年HTPR共识，HTPR定义为服用抗血小板药物后，经过PFT发现血小板抑制率不达标[4]。这一定义强调了在治疗期间血小板抑制率绝对值的不足。与之对应的“氯吡格雷治疗失败”即指合并HTPR的患者在使用氯吡格雷治疗期间再次发生缺血事件。值得注意的是，由于PFT技术种类繁多，各中心选取的诊断标准不尽相同，故各研究对HTPR的定义存在差异。其中，欧洲心脏病学会血栓工作组推荐使用VerifyNow快速PFT法、血小板舒血管剂刺激磷蛋白 （VASP） 流式细胞仪测定法以及Multiplate分析仪来检测血小板抑制率[5]。HTPR共识推荐将血小板最大聚集率＞46%（光学比浊法）、平均血小板反应指数＞50%（VASP）及P2Y12反应单位（P2Y12 reaction unit, PRU）在230～240（VerifyNow）作为诊断界值[4]。

2 HTPR机制及影响因素

2.1遗传因素

氯吡格雷口服吸收后在体内经过代谢转化可受多个步骤的影响，其中CYP2C19及CYP3A4是最重要的关键酶。与正常人相比，携带有非正常功能的CPY2C19等位基因的患者其血浆氯吡格雷的活性代谢产物将减少32.4%[6]。据估计2%～12%的HTPR患者是由于遗传背景不同而造成[5]。对我国接受氯吡格雷治疗的176例急性冠脉综合症患者的回顾性分析显示，CYP2C19快代谢型、中间代谢型和慢代谢型基因的比例比例分别达45.5%、40.5%和14.0%[7]。因此美国食品药品监督管理局（FDA）发出黑框警告，声明抗血小板药物的疗效可能会因体内代谢过程受阻而降低，相关基因检测可能有助于识别相应的低代谢患者并指导相应的临床决策。

2.2糖尿病

糖尿病作为一种全身性疾病可从多种途径影响氯吡格雷的抗血小板作用。一方面，血糖升高引起的P-选择素和活化蛋白C表达水平升高可改变细胞膜表面的流动性，从而使血小板黏附、聚集的机会增加。另一方面，糖尿病患者常合并有肥胖，也会增加血小板的活性[8]。已有研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者接受氯吡格雷药物治疗后HTPR的发生率更高，且这一比例在使用胰岛素患者中会进一步升高[9]。可能原因在于，胰岛素可通过减少凝血酶介导的Ca2+内流以及腺苷二磷酸的释放而具有直接抗血小板聚集的作用，并且可增强前列环素（PG） E1/I2的抗血小板功能[10]。因此，糖尿病患者尤其是合并有HTPR的患者，在DAPT治疗期间使用强化双抗治疗临床获益更为显著[11]。

2.3药物相互作用

除阿司匹林和氯吡格雷外，冠心病的二级预防中常需联用其他药物，如他汀类药物，钙通道拮抗剂（CCB）及质子泵抑制剂（PPI），这些药物均为CYP3A4抑制剂，可影响氯吡格雷在体内的吸收代谢过程。据调查，6.1%的氯吡格雷使用者会同时服用CYP3A4抑制剂，但联用上述药物是否影响患者的临床预后目前尚无定论[12]。

他汀类药物：他汀类药物可分为水溶性他汀（普伐他汀、匹伐他汀）及脂溶性他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀），水溶性他汀在体内主要通过肝脏有机阴离子转运多肽2再摄取至肝脏组织，无需通过肝脏的转化酶代谢。脂溶性他汀大部分需要通过CYP3A4转化，可能竞争性抑制氯吡格雷活化，从而降低抗血小板作用[13]。近期研究证实，辛伐他汀可显著增加氯吡格雷中间代谢产物的形成，并抑制肠道羧酸酯酶对氯吡格雷的水解，从而可能抵消他汀类药物对氯吡格雷活化过程的抑制作用，最终可使氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度保持不变[14]。究竟这一结论是否适用于其他脂溶性他汀类药物仍待进一步研究证实。

PPI：2016美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）冠心病双联抗血小板治疗指南推荐PPI可用于既往有消化道出血（I类推荐）和有消化道出血倾向的患者（高龄、联用华法林、类固醇类药物或非甾体类抗炎药，II a类推荐）[15]。PPI在体内的代谢途径与氯吡格雷类似，需要CYP2C19以及CYP3A4的参与，但不同种类PPI对服用氯吡格雷后血小板活性的影响程度不尽相同。与兰索拉唑和右兰索拉唑相比，奥美拉唑和埃索美拉唑对于氯吡格雷具有更强的抑制作用[16]，而泮托拉唑和雷贝拉唑并不影响氯吡格雷的转化及最终的抗血小板作用[17]。因此美国FDA推荐在使用氯吡格雷期间应优先选择泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑，尽量避免使用奥美拉唑以及埃索美拉唑[18]。荟萃分析显示，尽管PPI会减弱氯吡格雷对血小板的抑制作用，但各研究间的异质性使PPI是否会影响临床结局的作用难以得到证实[19]。研究提示PPI类药物使体内非对称性二甲基精氨酸（ADMA）的水平增加，从而升高再发MACE的风险[20]。PLATO实验的亚组分析显示，无论使用氯吡格雷还是替格瑞洛，同时服用PPI均会增加心血管事件风险，且使用非PPI类胃粘膜保护剂同样会增加心血管事件的风险，这提示PPI类药物可能并非导致心血管事件发生的直接原因[21]。

CCB：CCB类药物同样会抑制CYP3A4的活性，从而降低氯吡格雷的抗血小板作用。在众多CCB类药物中，只有氨氯地平会使HTPR的发生率增加2.3倍[22]。氨氯地平作为最为常见的CCB类药物之一，在临床治疗中常与氯吡格雷联用。与其他CCB类药物不同的是，氨氯地平作为一种非P-糖蛋白抑制剂不会增加氯吡格雷在肠道的吸收，故无法抵消其对CYP3A4的竞争作用[22]。但迄今为止尚无可靠证据证实CCB类药物会影响PCI后患者的临床结局[23]。

3 PFT指导的个体化血小板治疗

既往大量回顾性研究显示，HTPR的诊断需建立在可靠的PFT检测手段基础上。然而，现有大规模随机对照试验并未证实在支架置入术后常规行PFT检测可改善患者临床预后。

3.1GRAVITAS研究

GRAVITAS研究过VerifyNow方法对5 429例行PCI治疗患者支架置入后12～24 h内的血小板功能进行了检测，最终入选2 214例HTPR患者，随机分入强化氯吡格雷治疗组（600 mg负荷剂量+150 mg维持剂量）及对照组（300 mg负荷剂量+75 mg维持剂量）。研究发现，随访6个月后，强化氯吡格雷治疗组30天内的HTPR发生率显著降低，但MACE事件发生率较对照组无统计学差异[24]。

然而，该研究同时纳入了不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死及稳定型冠心病患者，后者的缺血事件发生率明显低于前两者，故截至随访终点时，强化氯吡格雷治疗组及对照组的MACE发生率（2.3%）均未达到预期值（5.0%）。此外，该研究中HTPR定义为PRU＞230，但事后分析表明，选择PRU＞208作为诊断标准可能更好的区分HTPR人群，与PRU＞208者相比，PRU＜208的患者术后60天的MACE发生率明显下降，术后6个月时MACE率呈下降趋势[25]。

3.2Trigger-PCI研究

Trigger-PCI研究根据GRAVITAS的事后分析结果将PRU＞208作为HTPR的诊断标准，共纳入了423例接受PCI治疗的稳定性冠心病患者，将其随机分为普拉格雷组（10 mg）和氯吡格雷组（75 mg）。然而，随访至术后6个月时，氯吡格雷组仅有1例患者发生终点事件，故该研究被提前终止[26]。同样，Trigg-PCI研究入选的均为缺血风险低危患者，且仅有273例患者完成了6个月的随访，研究效力可能相对不足。

3.3ARCTIC研究

ARCTIC研究纳入了2 440例计划行PCI治疗的患者，并随机分为PFT指导的强化治疗组及非PFT的常规治疗组，分别在PCI术前及PCI术后7～14天进行PFT检测，若PRU＞235或治疗前后PRU变化率小于15%则诊断为HTPR，HTPR患者在PCI术前予糖蛋白IIb/IIIa抑制剂和负荷剂量氯吡格雷（＞600 mg），术后予150 mg氯吡格雷或10 mg普拉格雷的维持剂量。常规治疗组的DAPT方案由临床医生自行决定。随访1年后发现，两组患者的MACE事件率无明显差异[27]。尽管该研究采用了更加严格的强化DAPT方案，但所入选人群稳定性冠心病患者比例高达73%，且普拉格雷的使用率仅为17%。

根据上述研究结果，2016年ACC/AHA冠心病双联抗血小板治疗指南不推荐将PFT作为常规检测，仅可适当用于部分缺血高危风险患者[15]。目前大规模随机对照临床实验中纳入的人群以缺血低危患者为主，非ST段抬高型心肌梗死、高龄、肝肾功能异常、心功能不全（射血分数＜50%）等高危患者多被排除在外或所占比例较低，此类高危人群中PFT检测的作用尚未得到证实。近期一项纳入了10项随机对照临床试验共计4 213例PCI后患者的荟萃分析结果显示，PFT指导的强化DAPT治疗可以减少患者的心血管死亡及支架内血栓事件的发生率，同时，在HTPR患者中使用强化抗血小板治疗的获益程度取决于患者的支架内血栓形成风险的大小，故PFT检测可能更适用于血栓形成风险较大的高危患者[28]。

另一方面，尽管强化的DAPT策略可以减少30天内的HTPR发生率，但血小板活性在治疗期间并非保持不变。即使HTPR患者采用常规DAPT治疗，在PCI后1个月内血小板活性也会有自发下降趋势[29]，因此仅凭单次PFT结果诊断HTPR似乎存在不足，连续多次检测血小板活性可能成为更加准确反应抗血小板治疗期间患者的血小板活性程度[30]

4 结语

HTPR是PCI后再发缺血的重要因素，针对HTPR患者，应全面分析其可能原因，积极干预糖尿病、联用药物等可逆因素。PFT为诊断HTPR提供重要依据，如何建立最优的PFT策略指导个体化的抗血小板治疗，通过增加药物剂量、联用或换用其他抗血小板药物来克服HTPR以改善临床预后将成为今后临床实践中迫切需要解答的问题。

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2016-07-19）

（编辑：常文静）

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺研究所 心血管内科

李梦梦 硕士研究生 研究方向为冠心病的介入治疗 Email： lmm6701@163.com 通讯作者：陈方 Email：azchenfang@163.com

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1000-3614（2016）12-1235-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.020