STAT3信号转导在胰腺炎发病机制中的作用*



STAT3信号转导在胰腺炎发病机制中的作用*

宗林飞1, 2，向晓辉2，夏时海1, 2△

(1华北理工大学武警后勤学院附属医院培养基地，河北 唐山 063015；2武警后勤学院附属医院消化二科/肝胆胰脾中心，天津 300162)

胰腺炎包括急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)和慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)。AP是指由多种病因引起的胰酶激活、继以胰腺局部急性炎症反应为主要特征、伴或不伴有其它器官功能改变的疾病[1]。CP是由长期饮酒或胆管阻塞等原因引起胰腺组织不可逆改变的慢性进展性疾病，可出现不同程度的胰腺内外分泌功能障碍[2]。部分观点认为，反复发作的AP可以进展为CP，这一观点已在动物实验中得到证实。反复蛙皮素刺激诱导的AP模型或反复发作的AP均表现出胰腺纤维化特征，都证明了AP能够进展为CP[3-4]。研究发现，AP发病过程中细胞因子高表达时常伴有信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的上调和活化，而在CP纤维化过程中起主要作用的胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSC)被发现可由STAT3介导增殖。本文对STAT3信号分子在胰腺炎发病机制中的作用进行综述。

1STAT3及JAK/STAT相关调节通路

STAT3是一种由多种细胞因子或生长因子诱导的可结合于靶基因DNA调控区的胞质蛋白，可被具有酪氨酸激酶活性的Janus激酶(Janus kinase，JAK)激活，通过JAK/STAT信号通路来参与细胞增殖、凋亡和分化等多种细胞生理功能。

JAK/STAT信号通路转导过程如下：首先细胞因子结合胞膜上相应的受体，形成同源或异源二聚体，使JAK相互磷酸化而被激活，活化的JAK能够使结合的受体酪氨酸残基磷酸化，促进含有Src同源结构域2(Src homology domain 2，SH2结构域)的STAT募集和磷酸化，最后磷酸化的STAT脱离受体形成同源或异源二聚体入核，调控基因的表达。

血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukins，IL)和干扰素(interferon，IFN)等多种细胞因子均可参与JAK2/STAT3信号通路调节[5-9]。而在胰腺炎症过程中，目前研究表明可能与STAT3相关的细胞因子主要有IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN、PDGF和TGF-β等。

2STAT3在AP疾病过程中的作用

STAT3作为一种急性期反应因子，参与AP发生的过程。有临床研究表明,伴有器官功能障碍的AP患者血液中CD3+CD4+和CD3+CD8+淋巴细胞可持续性高表达磷酸化STAT3(p-STAT3)[10]。而在L-精氨酸诱导的AP中，清胰汤可能通过抑制p-STAT3生成来减轻胰腺的炎症[11]。蛙皮素刺激胰腺腺泡细胞， JAK1/STAT1和STAT3的升高水平与炎症因子IL-6、IL-1β及TNF-α的转录水平呈正相关，使用JAK2特异性抑制剂AG490可减少胰腺腺泡细胞和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)大鼠血液中IL-6、IL-1β及TNF-α的生成[12]。

2.1IL-6与STAT3在疾病过程中的作用IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，其激活STAT3途径包括与IL-6R/gp130结合的经典途径和与可溶性受体sIL-6R结合的反式信号转导途径2种。有实验报道,阻断胰腺腺泡细胞中IL-6反式信号转导中的STAT3通路可以减轻小鼠SAP的严重程度[13]。另有研究表明，IL-6中和性抗体可在抑制胰腺组织中STAT3活化的同时通过诱导胰腺腺泡细胞的凋亡来减轻胰腺炎症[8]，说明IL-6可能通过STAT3通路对抗胰腺腺泡细胞的凋亡来加重炎症。Pini等[14]研究肥胖小鼠的AP模型，发现肥胖诱导的IL-6不会加重重组IL-12和IL-18诱导的胰腺炎症程度，但可能通过延长胰腺组织中STAT3的持续激活时间来延缓胰腺组织中中性粒细胞的修复。综合分析表明，IL-6激活的STAT3通路可通过对抗胰腺腺泡细胞凋亡或者延迟炎症细胞修复来加重急性胰腺炎。

2.2IL-1β与STAT3在AP疾病过程中的作用IL-1β是一种主要由巨噬细胞产生的促炎因子，使用IL-1受体特异性拮抗剂anakinra可在减轻大鼠AP的同时降低炎症因子IL-1β和TNF-α的水平[15]。有研究者发现，JAK2/STAT3信号通路的激活可促进大鼠胰腺腺泡细胞和血液中IL-1β生成[16]。另有文献报道，单独IL-1β刺激或联合TNF-α均能提高STAT3的转录[17]。综上所述，IL-1β在AP发生过程中可通过参与STAT3信号通路调节来促进多种细胞因子生成，从而加重胰腺的急性炎症。

2.3TNF-α与STAT3在AP疾病过程中的作用TNF-α是一种主要由单核/巨噬细胞产生的细胞因子，在胰腺中可以促进多种炎症因子的释放。抑制性胃肠激素多肽YY(peptide YY，PYY)可在抑制STAT1/3生成并减弱其DNA结合活性的同时，减少胰腺腺泡细胞中TNF-α刺激诱导的多种细胞因子的生成[6]。有实验报道，蛙皮素刺激胰腺腺泡细胞AR42J可高表达趋化因子fractalkine(FKN)及其受体CX3C趋化因子受体1(CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1)，产生的FKN能通过激活JAK2/STAT通路介导其自身分泌及TNF-α的生成来诱发胰腺组织炎症[18]。由此可见，炎症因子TNF-α在胰腺中可通过JAK2/STAT3通路介导多种细胞因子生成并促进AP发生。

2.4IFN与STAT3在AP疾病过程中的作用IFN作为抗病毒细胞因子，分Ⅰ型IFN(IFN-α和IFN-β等)和Ⅱ型IFN(IFN-γ)两大类。有实验报道，IFN-γ可通过JAK2通路激活胰腺腺泡细胞中的STAT1分子，但不能活化STAT3分子。而大鼠胰腺腺泡细胞在分离提取过程中可能被胶原酶消化损伤并诱发细胞中STAT1的可逆性磷酸化，表明该通路可能参与AP的发展[19]。另有实验表明，特异性敲除IFN-α/β受体可通过抑制STAT3的磷酸化来减轻胰腺炎症[9]。虽未有证据表明STAT3直接参与IFN-γ对胰腺损伤的调节，但胰腺中IFN-α/β已被发现可通过激活STAT3通路来加重AP。

2.5TGF-β1与STAT3在AP疾病过程中的作用TGF-β1是一种具有调节细胞分化功能的细胞因子，在急性坏死性胰腺炎早期阶段，TGF-β1高表达早于细胞外基质的产生，被认为是AP发生过程中组织修复的重要因子[20]。有研究报道，蛙皮素刺激腺泡细胞AR42J可通过NADPH氧化酶中胞膜亚基p22与胞质亚基p47共同激活JAK2/STAT3通路来诱导TGF-β1分泌[21]。另有文献指出，在蛙皮素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)配体诱导的大鼠AP模型中，表达上调的SOCS3可通过抑制JAK2/STAT3通路激活来减轻AP并降低细胞因子TGF-β1和IL-6水平[22]。以上研究表明，在AP发生的早期阶段，STAT3通路可通过促进TGF-β1的生成来修复胰腺损伤。

2.6PAP1与STAT3在AP疾病过程中的作用胰腺炎相关蛋白1(pancreatitis-associated protein 1，PAP1)是胰腺炎症过程中产生的一种抗炎因子。在蛙皮素诱导的小鼠AP模型中，虽然PAP/HIP缺陷型小鼠胰腺组织坏死程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平与野生型相比有所减轻或降低，但炎症程度、促炎因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)转录水平及细胞凋亡程度却更高。注射外源性PAP/HIP能够在减轻胰腺炎症和细胞凋亡的同时激活STAT3并提高SOCS3水平[23]。有研究发现，PAP1可通过激活JAK2/STAT3通路来抑制胰腺腺泡细胞中炎症信号分子NF-κB的激活[24]，而NF-κB被公认为是AP发生的重要信号分子，说明外源PAP1可通过激活JAK2/STAT3信号通路来减轻胰腺炎症。另有实验指出，重组过表达PAP1能够逆转由于STAT3分子缺陷导致的AP加重和修复延迟[25]，意味着STAT3分子也可通过PAP1来减轻AP。因此，STAT3通路在胰腺急性炎症中可与PAP1相互协调减轻胰腺炎症，促进胰腺组织的修复。

2.7MCP-1与STAT3在AP疾病过程中的作用单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)是一种单核细胞趋化和激活因子，特异性地阻断MCP-1受体能够减轻大鼠胰腺急性炎症[26]。有研究表明，胰腺腺泡细胞中高表达的MCP-1可通过募集CCR2+的炎症细胞并促进胰腺组织中该炎症细胞浸润来加重AP程度，而低剂量的蛙皮素联合核苷酸结合寡聚化结构域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)激动剂FK156可结合其受体NOD通过激活STAT3通路来促进MCP-1的生成[9]。以上证据表明，胰腺中激活的STAT3通路能够通过提高MCP-1的水平来加重胰腺急性炎症。

2.8参与AP疾病过程的其它STAT3相关因子除了以上细胞因子外，还存在着一些其它参与AP疾病过程的STAT3相关抗炎因子。芳香烃受体能够通过促进IL-22表达来减轻胰腺炎症和相关肺损伤，并上调腺泡细胞中p-STAT3表达[1]。有实验报道,IL-22在胰腺腺泡细胞中能结合白细胞介素10受体β(IL-10Rβ)并通过激活STAT3来诱导PAP1表达，这与PAP1对急性坏死性胰腺炎的保护作用相符[27]。然而，又有文献指出L-精氨酸诱导的急性坏死性胰腺炎模型组织中STAT3表达量升高，导入外源性的IL-10可能通过降低STAT3生成来保护胰腺[28]。鞘氨醇1磷酸盐1型受体特异性激动剂SEW2871可减少血液中CD4+CD45+T淋巴细胞数量并减轻胰腺组织中CD4+T淋巴细胞的浸润，同时降低促炎因子和p-STAT3的水平[29]。在AP发生过程中，STAT3不仅参与腺泡细胞的调控，也能影响导管上皮细胞的增殖。大鼠胰腺导管结扎后，受损胰腺组织中高表达的白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)能通过其受体β(LIFRβ)/gp130通路来激活JAK/STAT3信号通路，继而促进胰腺导管细胞增殖[30]。所以，STAT3分子在胰腺急性炎症过程中也参与了抗炎因子对胰腺组织的抗炎修复作用。

3STAT3在CP疾病过程中的作用

CP是一种胰腺组织结构破坏及内外分泌功能受损的慢性进展性胰腺疾病，主要病理特征是腺泡的消失及间质纤维化。PSC作为CP纤维化过程中关键细胞，可通过调节细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成和降解来维持胰腺组织间质的平衡。研究表明，多种细胞因子参与PSC的促纤维化作用，其中TGF-β1被认为是最强的促纤维化因子。

3.1IFN与STAT3在CP疾病过程中的作用在自发性CP模型中，IFN-γ转录水平与胰腺纤维化程度及Ⅲ胶原蛋白水平呈正相关，被认为参与促胰腺纤维化过程[31]。然而有文献报道，IFN-β和IFN-γ在明显促进STAT1和STAT3磷酸化的同时，可通过抑制PSC增殖来减少3羟基-脯氨酸的合成[32]。这说明自发性CP中可能是通过反馈性或者其它途径升高IFN-γ来对抗胰腺纤维化。IFN-γ可通过激活STAT1通路来抑制PSC的活化并且可抑制具有促纤维化作用的结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)生成[33-34]。这表明IFN-β和IFN-γ可通过激活STAT1通路来抑制胰腺纤维化，同时升高的STAT3的作用可能与STAT1类似。

3.2PDGF与STAT3在CP疾病过程中的作用PDGF是一种主要来源于单核/巨噬细胞的促有丝分裂因子，CP患者血清中PDGF-BB浓度水平高于健康受试者[35]。在离体PSC中PDGF-BB能通过Src激活的JAK2/STAT3通路促进PSC的增殖，使用Src抑制剂PP1和JAK/STAT信号通路抑制剂AG490均能阻断PDGF-BB对PSC的影响[5]。表明PDGF-BB可能通过激活的JAK2/STAT3通路介导PSC增殖来促进胰腺纤维化。然而另有文献报道，PDGF-BB既可抑制PSC的激活并减少I型胶原蛋白的合成，也能够促进PSC增殖及PSC中促胶原纤维α2(I)和TGF-β1的转录[36]。综上所述，PDGF-BB对胰腺纤维化的作用是双向的，其中可通过JAK2/STAT3通路促进PSC的增殖。

3.3结缔组织生长因子与STAT3在CP疾病过程中的作用结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一种促纤维化生长因子。有临床研究表明，CP患者胰腺组织中CTGF主要存在退化的胰腺腺泡细胞及其周围成纤维细胞中，并且其转录水平与组织的纤维化程度呈正相关[37]。另有实验指出，导入外源性CTGF不仅可以促进PSC的增殖及细胞外基质的合成，还能提高STAT3磷酸化水平及基质调节剂TGF-β1、MMP9和TIMP2的转录水平[34]。上述实验中TGF-β1、TNF-α和激活素A(activin A)在PSC中均可促进CTGF表达[34]，说明PSC中可存在TGF-β1/CTGF自分泌环。而与PSC形态和功能类似的肝星状细胞在活化过程中，被发现经TGF-β1刺激诱导的CTGF生成需要激活的STAT3通路介导[7, 34]。因此， CP发病过程中可能存在STAT3介导TGF-β1/CTGF自分泌环来促进胰腺纤维化。

3.4TGF-β1与STAT3在CP中的关系TGF-β1作为最重要的促纤维化因子，能够激活PSC转化成高表达α-SMA的肌成纤维样细胞来促进胰腺组织纤维化。有实验表明，反复的蛙皮素刺激或反复AP发作可以诱导胰腺急性炎症进展为慢性炎症[3-4]，这可能与AP发生过程中激活的JAK2/STAT3通路可促进TGF-β1的分泌有关[21]。另有实验报道，CTGF在PSC中还可能通过STAT3信号通路的调节放大TGF-β1/CTGF自分泌环[34]。由此可见，上述细胞调节中都可能存在STAT3信号通路，参与了CP疾病过程中TGF-β1的促纤维化作用。

3.5IL-6与STAT3在CP疾病过程中的作用IL-6分子作为急性炎症指标，被发现能够参与调控PSC中多种细胞因子生成。有研究者发现，活化的PSC中存在着IL-6/TGF-β1自分泌环[38]，虽然没有直接实验证据说明STAT3参与自分泌环过程，但有文献报道腺泡细胞中IL-6分子生成可受到STAT3通路的影响[22]。有文献报道，CP患者血清中的IL-6浓度水平高于健康对照组，而使用蛋白酶抑制剂卡莫司他可在抑制大鼠胰腺纤维化的同时降低血液中IL-6浓度[39-40]。然而另有文献指出，IL-6虽可激活PSC，却可能通过抑制PSC增殖来减少3羟基-脯氨酸的合成[41]。综上所述，STAT3通路调节的IL-6可能通过不同的机理作用参与了CP胰腺纤维化的过程。

3.6IL-1β与STAT3在CP疾病过程中的作用在蛙皮素诱导的AP过程中，IL-1β分子受STAT3信号分子调控生成升高[16]。有研究报道，重组IL-1β高表达可以诱导小鼠CP发生[42]，这可能是解释AP能够进展为CP的又一证据。另有实验指出，特异性IL-1β受体拮抗剂可以减轻三硝基苯磺酸诱导的大鼠胰腺纤维化和腺泡细胞的萎缩[43]。然而又有文献报道，外源性IL-1刺激既不能促进PSC增殖，也不会影响细胞中3羟基-脯氨酸的合成[34, 41]。由此可见，STAT3通路介导的IL-1β可能不是直接作用于PSC而促进胰腺纤维化。

3.7TNF-α与STAT3在CP疾病过程中的作用TNF-α作为促炎因子，不仅诱导PSC中促纤维化因子CTGF的表达，也可通过JAK2/STAT3通路促进腺泡细胞中TNF-α等多种炎症因子的产生[6, 18, 34]。有临床研究发现，CP发生与人体TNF-α启动子上308位点等位基因(G/A)单核苷酸多态性有关。与正常健康者相比，CP患者中TNF-α(A/A)基因型频率更高，并且血液中TNF-α浓度水平也更高[44]。有研究报道，TNF-α可以促进PSC中胶原蛋白的合成，因而TNF-α被认为是PSC活化的重要因子[41]。综上所述，STAT3信号通路介导的TNF-α可促进慢性胰腺炎症。

本文讨论了STAT3通路在AP和CP中与细胞因子的关系。STAT3不仅可以促进胰腺炎症，也能减轻胰腺炎症。STAT3分子作为急性期反应因子，其通路可以介导多种炎症因子的表达和释放。产生的炎症因子在急性阶段既可以调节AP，也可能经过反复的累积刺激PSC诱导ECM调节的失衡而促进胰腺纤维化的形成。STAT3在胰腺炎中的调节作用具有双向性，从而发挥不同细胞因子的调节作用。因此，AP与CP中产生的大量细胞因子与STAT3信号分子对于胰腺炎症发生的具体机制研究有非常大的潜力，为以后胰腺炎症的诊断和治疗提供参考。

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(责任编辑： 林白霜， 罗森)

STAT3 signaling in pathogenesis of pancreatitis

ZONG Lin-fei1, 2, XIANG Xiao-hui2, XIA Shi-hai1, 2

(1PostgraduateTrainingBaseinAffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofTheChinesePeople’sArmedPoliceForce,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063015,China;2DepartmentofHepatopancreatobiliaryandSplenicMedicine,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityoftheChinesePeople′sArmedPoliceForces,Tianjin300162,China.E-mail:xshhcx@sina.com)

[ABSTRACT]Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), an acute-phase response protein, is activated to over-express by cytokines. STAT3 also acts as a transcriptional factor to regulate the expression of cytokines. Over-expression of cytokines is accompanied by STAT3 activation and over-expression in acute pancreatitis. Meanwhile, the proliferation of pancreatic stellate cells in chronic pancreatitis is mediated by STAT3. In this review, the research progress in STAT3 function is summarized to elaborate its potential role in the pathogenesis of pancreatitis.

[关键词]信号转导及转录激活因子3； 急性胰腺炎； 慢性胰腺炎； 细胞因子

[KEY WORDS]Signal transducer and activator of transcription 3; Acute pancreatitis; Chronic pancreatitis; Cytokines

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.03.029

[中图分类号]R576; R363

[文献标志码]A

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*[基金项目]国家自然科学基金资助项目(No.81173393)；天津市应用基础及前沿技术计划重点项目(No.12JCZDJC25500)；武警后勤学院创新团队基金资助项目(No.WHTD201310)

[收稿日期]2015- 09- 21[修回日期] 2015- 12- 24

[文章编号]1000- 4718(2016)03- 0558- 06

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