新辅助化疗对乳腺癌患者远、近期疗效及Ki-67表达的影响

杨丽萍 王烈亮 梁璟慧 吴毓东 孙正魁

(江西省肿瘤医院，江西 南昌 330006)



新辅助化疗对乳腺癌患者远、近期疗效及Ki-67表达的影响

杨丽萍 王烈亮 梁璟慧 吴毓东 孙正魁

(江西省肿瘤医院，江西 南昌 330006)

目的 探讨新辅助化疗对乳腺癌患者远、近期疗效及Ki-67表达的影响。方法 乳腺癌患者160例，依据化疗方法分为常规组和新疗组，每组80例，常规组患者给予常规化疗(85 mg/m2表柔比星)，新疗组患者给予新辅助化疗(TEC方案)，采用免疫组化检测Ki-67。随访3年，分析所有患者疗效、生存预后及化疗前、手术后Ki-67表达情况。结果 新疗组患者有效率明显高于常规组(P<0.05)，手术后Ki-67表达阳性率明显低于常规组(P<0.05)，1、2、3年累积生存率明显高于常规组；Ki-67阳性患者1、2、3年累积生存率明显低于阴性患者(P<0.05)。结论 新辅助化疗可有效提高乳腺癌患者的远、近期疗效，降低患者体内Ki-67表达，且化疗后Ki-67表达可能与患者生存预后有密切关联，对化疗结局有一定的指示作用。

新辅助化疗；乳腺癌；Ki-67

目前，乳腺癌主要以综合治疗为主，通过手术、放疗、化疗、内分泌治疗等多种手段可有效缓解临床症状，其中术前化疗是为手术创造有利条件的方法之一，具有降低癌细胞活力的作用，但由于临床上尚未有统一的化疗方案，不同化疗方案疗效存在差异，故选择合理有效的化疗方案具有重要的临床意义〔1，2〕。本研究探讨新辅助化疗对患者远、近期疗效及Ki-67表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年9月至2012年12月我院确诊治疗的乳腺癌患者160例，依据化疗方法分为常规组和新疗组，每组80例。常规组年龄31～68岁，平均(43.26±11.72)岁，依据国际抗癌联盟(UICC)TNM分期标准分为Ⅱ期48例，Ⅲ期32例，肿瘤直径3～11 cm，平均(6.75±2.48)cm；新疗组年龄33～69岁，平均(44.82±12.28)岁，依据TNM分期标准分为Ⅱ期46例，Ⅲ期34例，肿瘤3～12 cm，平均直径(6.86±2.55)cm，两组患者年龄、TNM分期、肿瘤直径等比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①经临床症状、病史、CT或超声检查、病理学检查、血常规等证实为乳腺癌；②无血液系统严重疾病；③患者或其家属签署知情同意书。排除标准：①不伴有心、肝、肾等重要器官严重性疾病；②治疗前未接受曲妥珠单抗治疗且化疗疗程<3个疗程；③本次治疗药物过敏史。

1.2 方法 常规组患者给予常规化疗治疗，即600 mg/m2环磷酰胺(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20093393，以C7H15Cl2N2O2P计0.5 g)+75 mg/m2表柔比星(山东新时代药业有限公司，国药准字H20123260，10 mg)+500 mg/m2氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051627，按氟尿嘧啶计0.5 g)，d1，通过静脉滴注方式给药。新疗组患者给予新辅助化疗(TEC方案)治疗，多西他赛(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20123404，以多西他赛计1 ml∶20 mg)75 mg/m2，d1，表柔比星60 mg/m2，d1，环磷酰胺600 mg/m2，d1，通过静脉滴注方式给药。两组患者每次治疗给予1 mg格拉司琼口服(宁波天衡药业股份有限公司，国药准字H10970239，1 mg)以减轻胃肠道反应，两组患者均化疗3 w为一个疗程，化疗2～4个疗程，化疗结束后3 w行常规乳腺癌切除术。

1.3 指标观察和随访〔3，4〕所有患者均于治疗前、治疗后6个月采用免疫组化检测Ki-67。患者取仰卧位，于患侧乳房常规擦拭消毒皮肤并通过巴德全自动活检穿刺针MG1522/BARD Magnum活检切取长条形标本3～5条，将组织样本常规10%中性缓冲甲醛固定、石蜡包埋、切片、脱水、制片等操作，并通过免疫组化进行Ki-67检测，通过电话或复诊等方式进行为3年期的随访，分析所有患者疗效、生存预后及化疗前、手术后Ki-67表达情况，其中免疫组化随机选取3个高倍镜进行评估，核着色和呈棕黄色的细胞为阳性细胞，计算1 000个细胞，阳性细胞所占百分比为增殖指数〔(阳性细胞/1 000)×100%〕，增殖指数≥14%为阳性表达。化疗后经CT或超声检查显示可见的病变完全消失或缩小>90%以上为完全缓解(CR)，肿块缩小>50%但不足90%为部分缓解(PR)，肿块缩小不及50%或增大未超过25%为无变化(SD)，一个或多个病变增大25%以上或出现新病变为进展(PD)，缓解有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.4 统计学数据处理 采用SPSS20.0软件行χ2或t检验。

2 结 果

2.1 两组患者近期疗效比较 新疗组患者缓解有效率(95.00%，CR 66例，PR 10例，SD 4例，PD 0例)明显高于常规组(85.00%，CR 60例，PR 8例，SD 10例，PD 2例)(χ2=4.444,P<0.05)。

2.2 两组患者化疗前、手术后Ki-67表达情况比较 化疗前，常规组〔54例(67.50%)〕和新疗组〔58例(72.50%)〕患者Ki-67表达阳性率比较无显著差异(χ2=0.476,P>0.05)，新疗组患者手术后Ki-67表达阳性率〔21例(26.25%)〕明显低于常规组〔33例(41.25%)〕(χ2=4.025,P<0.05)。

2.3 两组患者远期疗效比较 新疗组患者1、2、3年累积生存率〔分别为79例(98.75%)、64例(80.00%)、43例(53.75%)〕明显高于常规组〔分别为72例(90.00%)、52例(65.00%)、32例(40.00%)〕，且Ki-67阳性患者1、2、3年累积生存率〔分别为47例(87.04%)、32例(59.26%)、15例(24.78%)〕明显低于阴性患者〔分别为104例(98.11%)、84例(79.25%)、60例(56.60%)〕(P<0.05)。

3 讨 论

乳腺癌是女性最常见的一种癌症，其病因尚未完全清楚，与性生活习惯、环境、放射线照射等因素有关，其中术前化疗、手术治疗是治疗该疾病常用的治疗方法之一，可有效灭杀癌细胞和切除肿瘤组织，具有良好的疗效〔5〕。

Ki-67是乳腺癌细胞中常见的一种核抗原，其表达水平与患者的疗效有关，可作为评估患者疗效的重要参考指标之一〔6〕。新辅助化疗是一种新型的化疗手段，已逐渐被应用于乳腺癌的治疗中，可有效降低癌细胞的活力，且具有良好的临床疗效〔7，8〕。本研究表明新辅助化疗可有效提高远、近期疗效，降低患者体内Ki-67表达，提示在化疗过程中，表柔比星在进入患者机体后经过血液循环作用于癌细胞，可能通过直接嵌入癌细胞的DNA碱基对之间干扰转录过程，阻止mRNA的形成，进而抑制DNA和RNA的合成，达到促进癌细胞凋亡的作用〔9，10〕。环磷酰胺是一种广谱抗肿瘤药，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显，发挥干扰DNA及RNA功能的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长周期。多西他赛是一种紫杉醇类抗肿瘤药，可特异性作用于微小管β位点，与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，使细胞中微管聚合、稳定，抑制微管网重组，还可抑制其解聚，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，进而干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起到抗肿瘤作用〔11，12〕。因此，在新辅助化疗治疗中，上述药物联合使用可有效干扰和抑制乳腺癌患者体内癌细胞的生长，降低癌细胞的活力，进而灭杀癌细胞，从而为手术治疗创造更良好的条件，间接提高患者的远、近期疗效。此外，Ki-67是一种核蛋白质，由MKI-67基因编码，与核糖体RNA转录有关，可有效反映细胞的有丝分裂增殖状态，除在G0期外，于细胞周期的G1、S、G2和M期均有表达，癌细胞增殖程度越高，肿瘤组织生长越快，其表达也随之上升，其表达水平可提示癌细胞的增殖、转移和恶性程度。在新辅助化疗中，可能由于化疗干扰和抑制患者体内癌细胞的生长周期，使癌细胞周期出现紊乱，进而降低了患者体内Ki-67的正常表达，使其水平下降。本研究结果显示Ki-67阳性患者1、2、3年累积生存率明显低于阴性患者，提示Ki-67表达可能与患者生存预后有密切关联，对化疗结局有一定的指示作用〔13，14〕。

综上所述，新辅助化疗可有效提高乳腺癌患者的远、近期疗效，降低患者体内Ki-67表达，且化疗后Ki-67表达可能与患者生存预后有密切关联，对化疗结局有一定的指示作用。

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5 Goldhirsch A，Winer EP，Coates AS，etal.Personalizing the treatment of women with early breast cancer：highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013〔J〕.Ann Oncol，2013；24(9)：2206-23.

6 石 阳，李 琦，李 蓉，等.局部进展期乳腺癌新辅助化疗前后生物标志物表达变化与疗效的相关性〔J〕.现代肿瘤医学，2016；24(1)：59-63.

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8 樊 艳.多西他赛联合表柔比星新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌疗效观察〔J〕.中国卫生标准管理，2016；7(6)：101-3.

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10 张 娟，孙 洁，欧阳涛，等.乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2阴性家族性乳腺癌患者的临床病理特征及与新辅助化疗疗效的关系〔J〕.中华肿瘤杂志，2016；38(3)：185-9.

11 刘 蕾，李席如，胡蕴慧，等.TOP2A、EGFR基因表达与三阴性乳腺癌TE方案新辅助化疗疗效的相关性〔J〕.中华医学杂志，2016；96(12)：940-3.

12 张绪良，周俊伟，毛哲玉，等.金龙胶囊联合TEC方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效及安全性观察〔J〕.现代中西医结合杂志，2016；25(12)：1299-301.

13 边志杰，杨 彬.紫杉醇脂质体联合表柔比星新辅助化疗三阴性乳腺癌临床疗效分析〔J〕.中国现代普通外科进展，2016；19(2)：104-8.

14 田艳芹，刘鲁英，张 玉.新辅助化疗对局部进展期乳腺癌患者Cerb-2、Ki-67表达的影响〔J〕.中国继续医学教育，2016；8(3)：96-7.

〔2015-12-17修回〕

(编辑 李相军)

杨丽萍(1976-)，女，副主任医师，主要从事肿瘤的基础和临床研究。

R739

A

1005-9202(2016)22-5620-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.057