妊娠合并糖尿病诊治研究进展

王 晨，杨慧霞



·论著·

·专题研究·

妊娠合并糖尿病诊治研究进展

王 晨，杨慧霞

妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病(GDM)，与母儿近、远期不良妊娠结局密切相关。我国妊娠合并糖尿病的发病率逐年上升且呈现年轻化趋势。因此重视并加强对妊娠合并糖尿病的临床诊治至关重要。本文介绍了妊娠合并糖尿病的诊治研究进展。比较了世界卫生组织(WHO)(2013年)、国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)(2010年)和我国妊娠合并糖尿病的诊断标准。强调妊娠合并糖尿病全程应进行饮食管理和运动干预，且对需要进行药物治疗的患者，应及早药物治疗。此外，必须重视产后随访，进而最大可能对远期慢性疾病进行预防。综上提出，妊娠合并糖尿病的治疗需贯穿全程，即妊娠前计划与准备、妊娠期治疗(包括生活方式干预和药物治疗)以及重视产后随访。

糖尿病,妊娠；诊断；治疗；综述

王晨，杨慧霞.妊娠合并糖尿病诊治研究进展[J].中国全科医学，2016，19(32)：3909-3913.[www.chinagp.net]

WANG C,YANG H X.Research progress of diagnosis and treatment of diabetes in pregnancy[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3909-3913.

妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)。高血糖与不良妊娠结局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO) 研究表示，轻度的宫内高血糖即可导致剖宫产、新生儿低血糖、高胰岛素血症等不良妊娠结局的发生[1]。而妊娠前罹患糖尿病者，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，因其病程长，若未经控制，易发生妊娠早期自然流产和胎儿畸形等[2]。不仅如此，随着近年“成年人疾病的胎儿起源”理论[3]不断深入，更有越来越多的证据提示，宫内高血糖还可使子代远期发生肥胖、2型糖尿病及代谢综合征的风险增加[4-5]。因此，糖尿病对子代的不良影响不仅局限于妊娠期，而是持续存在的。

国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)指出，妊娠期高血糖是妇女常见的妊娠期健康问题，有1/6的新生儿是由妊娠期高血糖母亲分娩的[6]。而我国是糖尿病大国，且糖尿病发病逐渐年轻化，同时随着二胎政策的放开以及生活方式改变引起的肥胖/超重比例升高，越来越多的孕妇将面临妊娠期高血糖的风险，这也势必给我国的医疗资源和卫生经济带来巨大的挑战和负担。由此，控制糖尿病孕妇的血糖水平和血糖波动亟不可待，更是改善不良妊娠结局的必要条件。

1 妊娠合并糖尿病的诊断标准

2015年，FIGO关于妊娠合并糖尿病的建议[6]推荐采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)(2013年)关于妊娠合并糖尿病的诊断标准[7]以及国际糖尿病与妊娠研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)(2010年)关于妊娠合并糖尿病的诊断标准[8]。糖尿病合并妊娠是妊娠期任何时间的血糖水平检查符合以下至少一项：(1)空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)；(2)75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；(3)随机血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)并伴糖尿病症状。采用24～28周75 g OGTT一步法诊断GDM，即75 g OGTT检查符合以下至少一项：(1)FPG 5.1～6.9 mmol/L(92～125 mg/dl)；(2)75 g OGTT服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L(180 mg/dl)；(3)75 g OGTT服糖后2 h血糖8.5～11.0 mmol/L(153～199 mg/dl)。但各个国家和地区，仍应根据当地的医疗资源和实际情况，选择适宜的诊断方法[6]。

我国GDM诊断标准与FIGO推荐的标准大致一致，但依据我国国情，进行了适当修改。即对于资源匮乏地区在24～28周首先进行FPG检测，如FPG≥5.1 mmol/L，可直接诊断为GDM，FPG<4.4 mmol/L，可暂不行OGTT，此外强调妊娠早期FPG水平不能作为GDM的诊断依据。但妊娠早期6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L(110～125 mg/dl) 应被认为可能已经患有GDM并进行饮食和运动管理，5.6 mmol/L≤FPG<6.1 mmol/L(92～109 mg/dl)视为GDM高危人群，注意其妊娠期的营养和运动锻炼，并在妊娠24～28周进行75 g OGTT检查[9]。

对于GDM的病因，目前尚不明确。但胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能减退是公认的两个关键因素。过去认为，妊娠期各种胎盘相关激素，如胎盘催乳素、生乳素、孕激素等是拮抗胰岛素、导致胰岛素抵抗的主要原因[10]，但近来的许多研究显示，炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)，脂肪因子如脂联素、瘦素和抵抗素等也参与胰岛素抵抗的发生。此外，内质网应激、自身免疫和遗传因素等，也参与GDM的发病[11-12]。

2 妊娠合并糖尿病的治疗

2.1 妊娠前计划与准备 研究指出，妊娠10周内糖化血红蛋白(HbA1c)升高与胎儿畸形、先天性心脏病以及尾部退化综合征存在相关性。当HbA1c每升高1个标准差，新生儿先天畸形的发生风险增加1.2倍〔OR=1.2,95%CI(1.1,1.4)〕,但若控制糖尿病合并妊娠患者妊娠前HbA1c<6.5%，可显著降低先天畸形的发生风险[13-14]。因此，计划妊娠的糖尿病、糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)、空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG) 和有GDM病史妇女，均需在妊娠前进行详细的计划与准备。其目的在于明确自身的血糖水平及糖尿病与妊娠间的相互影响，并从医护人员处获取专业的信息、建议和支持，以期良好地控制妊娠前血糖水平，进而顺利地妊娠与分娩。

计划妊娠的糖尿病患者在避免低血糖发生的同时，尽量控制血糖水平使HbA1c<6.5%，使用胰岛素者HbA1c可<7.0%；有GDM病史的妇女，计划再次妊娠时，应于妊娠前或妊娠早期行OGTT，以明确自身的血糖水平；此外，计划妊娠的糖尿病患者妊娠前应评价视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、脑血管疾病等并发症情况；同时，糖尿病患者妊娠前应停止使用妊娠期禁忌药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等，并在妊娠前及妊娠早期补充叶酸及多种维生素[9,14]。

2.2 妊娠期生活方式干预 生活方式干预包括医学营养治疗和运动锻炼。二者是治疗和管理妊娠合并糖尿病的首要方式。合理的饮食和运动干预应贯穿妊娠前、妊娠期及分娩后。

医学营养治疗指根据孕妇自身的血糖水平、妊娠前体质量和妊娠期体质量增长，推荐适宜的每日营养摄入总量，及各类营养物质，如碳水化合物、脂肪、蛋白质、膳食纤维等在每日总能量中所占的比例，从而使糖尿病孕妇的血糖水平控制在参考范围，并保证母儿的合理营养摄入[6,9,15]。此外，遵循少食多餐与定时定量进餐的原则，也有助于更好地控制和管理妊娠期血糖水平。

糖尿病合并妊娠患者，一般在妊娠早期能量摄入建议不低于1 500 kcal/d，妊娠中、晚期不低于1 800 kcal/d，并以1 800～2 200 kcal/d为宜[16]。对于GDM单胎患者，能量摄入<2 050 kcal/d可减少体质量增长、维持正常血糖水平、避免酮尿症，并使新生儿出生体质量接近3 542 g的平均水平。能量摄入1 600～1 800 kcal/d不会引起酮尿症，但若低于1 500 kcal/d则会增加酮尿症的发生，影响子代的神经系统发育[6]。碳水化合物的摄入宜占每日膳食总能量的50%～60%，蛋白质占15%～20%，脂肪占25%～30%[16]，此外膳食纤维应摄入充足，有研究显示，膳食纤维的摄入量每增加10 g/d，GDM的发病率下降26%[17]。FIGO建议妊娠期妇女每日摄入至少28 g的膳食纤维[6]。

妊娠期体质量总增长，根据美国医学研究所(Institute of Medicine,IOM)指南[18]，需依据妊娠前体质指数(BMI)来推荐。妊娠前低体质量者(BMI<18.5 kg/m2)妊娠期间体质量推荐增长12.5～18.0 kg,妊娠前理想体质量者(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)妊娠期间体质量推荐增长11.5～16.0 kg,妊娠前超重者(25.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)妊娠期间体质量推荐增长7.0～11.5 kg，妊娠前肥胖者(BMI≥28.0 kg/m2)妊娠期间体质量推荐增长5.0～9.0 kg。

对于妊娠合并糖尿病的运动锻炼，目前世界范围内暂无统一且明确的指南。但是包括美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)、加拿大糖尿病协会(Canadian Diabetes Association，CDA)、澳洲运动医学会(Sports Medicine Australia，SMA)在内的多个机构均建议，对于没有运动禁忌证的孕妇，每周应保持150 min及以上的中等强度运动[19]。孕妇在开始进行运动锻炼前，需接受全面的身体评估，并获得专业且个体化的运动指导[19]。运动锻炼的方式以涉及机体大肌肉群的有氧运动和抗阻训练为宜，并避免易摔倒或碰撞的运动形式，进而发挥运动增强胰岛素敏感性并降低妊娠期基础胰岛素抵抗的作用[20]。对于既往没有规律运动的孕妇，运动持续时间可从10 min开始，并逐步延长。为了防止低血糖的发生，建议进食30 min后运动，当血糖<3.3 mmol/L或>13.9 mmol/L时，应停止运动[14]。

2.3 妊娠期药物治疗

2.3.1 胰岛素治疗 当妊娠期饮食、运动干预无法使妊娠合并糖尿病患者血糖水平控制达标时，需及时使用胰岛素控制血糖水平。具体做法为在饮食和运动干预3～5 d后，检测妊娠合并糖尿病患者24 h的末梢血糖(夜间、三餐前30 min、三餐后2 h血糖)及尿酮水平。全血中的葡萄糖水平通常较血清或血浆中的葡萄糖水平高15%，且动脉血中的葡萄糖水平通常分别较末梢毛细血管血和静脉血高5 mg/dl和10 mg/dl[6]。目前实验室检查静脉血清或血糖为最常用且最准确的指标，但血糖仪检测末梢血糖水平更便捷且可由患者本人操作。若各时间点血糖水平达标，则继续饮食和运动干预，若不达标且饮食控制后出现饥饿性酮症，增加热量摄入血糖水平又超标，则需使用胰岛素治疗[14]。胰岛素应从小剂量开始，并逐渐调整。

胰岛素制剂种类多，常用的胰岛素制剂包括超短效、短效、中效、长效和预混型胰岛素[21-22]。超短效胰岛素包括天冬胰岛素和赖脯人胰岛素，皮下注射后15 min内起效，药效高峰出现在注射后31～71 min，且药效可持续2～4 h，是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的妊娠期安全用药，可有效控制餐后血糖水平[21]。短效胰岛素如人型普通胰岛素(Regular human insulin,RHI)，通常在皮下注射后30 min～1 h起效， 2～4 h达到药效高峰，药效持续6～8 h。中效胰岛素如中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn,NPH)起效慢，通常在注射后1～2 h起效，4～8 h达药效高峰，但药效持续时间可长达12～18 h[21]，因此，夜间应用NPH易引起清晨低血糖的发生。地特胰岛素属于长效胰岛素，相比NPH有更长的药效持续时间和较低的低血糖发生率，同时有研究表明，地特胰岛素具有控制妊娠期体质量的作用[23]，因此也被FDA批准为妊娠期的B类用药。预混型胰岛素是由短效胰岛素与中效胰岛素按不同比例混合的制剂，目前混合的比例包括30%/70%、25%/75%、50%/50%,可在有效控制餐后血糖水平的同时减少低血糖的发生[21]。

此外，胰岛素泵可模拟正常人胰岛素的生理性分泌，并按照人体需要的剂量将胰岛素持续地推注到患者皮下，从而使胰岛素更生理化，血糖水平控制更平稳，进而减少了低血糖的发生。为实现妊娠前及妊娠期良好的血糖水平控制，需根据血糖水平监测结果，选择符合生理特点、个体化的胰岛素治疗方案。

2.3.2 口服降糖药物治疗 FIGO关于妊娠合并糖尿病指南[6]中提到，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在控制妊娠期血糖水平中是安全有效的，这一点也被越来越多的学者支持和认可[9]。

格列本脲是第二代磺脲类药物。研究发现，格列本脲与胰岛素相比，在控制GDM患者血糖水平及改善不良妊娠结局中的作用相似[24]。但也有研究显示，格列本脲较胰岛素使GDM患者新生儿体质量、新生儿低血糖及巨大儿发生率增加[25]。

LANGER等[24]通过将404例11～33孕周的单胎GDM孕妇随机分为胰岛素治疗组和格列本脲治疗组，比较两种治疗方式对其血糖水平控制情况和母儿妊娠结局影响时发现，两组治疗后空腹血糖和餐后血糖水平相似，且子痫前期、剖宫产、滞产、新生儿低血糖等母儿不良妊娠结局的发生率也无差异。KREMER等[26]将197例GDM孕妇中不能通过饮食治疗控制血糖水平的73例孕妇给予格列本脲治疗，发现其中59例(81%)血糖水平控制满意，但这59例孕妇中，11例(19%)分娩巨大儿。CHENG等[27]回顾性分析10 682例药物治疗的GDM孕妇，其中包括2 073例(19.4%)格列本脲治疗者和 8 609例(80.6%)胰岛素治疗者，发现在校正混杂因素后，格列本脲治疗组孕妇巨大儿的发生风险〔校正后比值比(aOR)=1.29，95%CI(1.03,1.64)〕和新生儿重症监护的风险〔aOR=1.46,95%CI(1.07,2.00)〕显著增加。

首项评价和比较二甲双胍与胰岛素对GDM治疗效果的随机对照试验，通过将751例20～33孕周的GDM孕妇随机分为二甲双胍治疗组和胰岛素治疗组后，发现虽然二甲双胍治疗组有46.3%在妊娠晚期需要胰岛素辅助治疗，但患者更易于接受二甲双胍治疗，此外，两组间新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、早产等不良妊娠结局的发生率无差异[28]。近期的一项荟萃分析在纳入15项关于比较二甲双胍、格列本脲和胰岛素疗效的随机对照研究后指出，格列本脲治疗较胰岛素治疗显著增加巨大儿〔RR=2.62,95%CI(1.35,5.08)〕和新生儿低血糖〔RR=2.04,95%CI(1.30,3.20)〕的风险，二甲双胍治疗较胰岛素治疗可更好地控制妊娠期体质量增长〔-1.14 kg,95%CI(-2.22,-0.06)kg〕，但使早产的风险显著增加〔RR=1.50,95%CI(1.04,2.16)〕，二甲双胍治疗较格列本脲治疗可显著降低妊娠期体质量增长〔-2.06 kg，95%CI(-3.98,-0.14)kg〕、新生儿出生体质量〔-209 g,95%CI(-314,-104)g〕以及巨大儿〔RR=0.33,95%CI(0.13,0.81)〕、大于胎龄儿〔RR=0.44,95%CI(0.21,0.92)〕的发生风险[25]。

由此可见，二甲双胍与格列本脲相比，可更好地控制妊娠期体质量增长，并且采用二甲双胍进行治疗的孕妇新生儿出生体质量、巨大儿及小于胎龄儿发生率较低。但有研究显示， GDM患者应用二甲双胍治疗的失败率为26.8%(48/179)，应用格列本脲治疗的失败率为23.5%(40/170)[29]。关注二甲双胍治疗GDM的远期结局研究提示，二甲双胍治疗的GDM患者子代2岁时肩膀及手臂皮下脂肪较胰岛素治疗的GDM患者子代多，且二甲双胍组子代8岁时空腹血糖水平较高[30]。

FIGO指南认为，对于妊娠合并糖尿病患者，口服降糖药物价廉且方便，使用前不需接受培训，且大部分妊娠合并糖尿病患者表示更倾向于接受口服降糖药物治疗[6]。因此，对于拒绝使用胰岛素的患者，或在胰岛素缺乏的地区，口服降糖药物可作为替代治疗。但是目前，我国尚缺乏相关的循证医学证据，且此两种药物暂未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。但对于拒绝使用胰岛素的孕妇，在知情同意的基础上，可慎用[14]。当然，更应当加强对妊娠期口服降糖药物的了解和研究。

3 产后随访

产后随访有助于帮助妊娠合并糖尿病患者产后体质量回降、母乳喂养、预防感染以及GDM患者远期发生2型糖尿病及代谢综合征，同时预防并及早干预妊娠高血糖患者子代远期肥胖、2型糖尿病及代谢综合征的发生[6]。建议所有妊娠合并糖尿病孕妇产后6～12周进行随访，同时建议有GDM病史的妇女产后1年以上计划妊娠，并于计划妊娠前行OGTT检测或至少妊娠早期行OGTT检测，血糖水平正常者24～28周仍需再行OGTT检测，此外建议有条件者每3年进行随访[9,14]。

但目前国内外的产后随访率偏低，这与对产后随访的重视程度不高以及医护人员的相关知识不足有关。因此，产科医生需同内科医生及儿科医生相联合，共同为产后随访提供支持。并且，如果可以将产后随访同幼儿疫苗接种及定期体检联系起来，那么将极大提高产后随访的依从性[6]。

综上所述，糖尿病可对母儿带来近、远期一系列的不良影响。因此，妊娠合并糖尿病的治疗与管理需引起重视并贯穿全程——妊娠前计划与准备、妊娠期治疗与监测及GDM患者产后随访。在全程的管理中进行饮食管理和运动干预，并密切监测血糖水平和母儿健康状况[31]。此外，对需要进行药物治疗的患者，及早进行药物治疗，并依据个体情况选择适宜的药物治疗方案。

本文文献检索策略：

检索数据库：万方数据知识服务平台，PubMed；中文关键词：妊娠期糖尿病，妊娠合并糖尿病，诊断，治疗，饮食，运动，口服降糖药，胰岛素，胰岛素抵抗，产后随访；英文关键词：diabetes in pregnancy,gestational diabetes mellitus,diagnosis,treatment,dietary therapy,exercise/physical activity,oral hypoglycemic drugs,insulin,insulin resistance,postpartum follow-up；检索时间：建库至2016年2月。

作者贡献：王晨进行文献收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；杨慧霞进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Diagnosis and Treatment of Diabetes in Pregnancy

WANGChen,YANGHui-xia.DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YANGHui-xia，DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

Diabetes in pregnancy(DIP) have the following two types:pre-gestational diabetes mellitus(PGDM) and gestational diabetes mellitus(GDM).DIP is closely related to short- and long-term adverse pregnancy outcomes of the mother and the child.The incidence of DIP in China is increasing year by year,and the age of patients with diabetes during pregnancy is becoming younger.Therefore,it is important to focus on and improve the clinical diagnosis and treatment of DIP.This study introduced the latest research progress on diagnosis and treatment of DIP.Comparisons were made between the diagnostic criteria provided by the World Health Organization(2013) and the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups(IADPSG,2010) and those in our country.Diet management and exercise intervention need to be carried out throughout the whole treatment process of DIP.Early drug therapy should be provided to patients in need of drug therapy.The importance of postpartum follow-up needs to be emphasized to prevent the occurrence of long-term chronic diseases.In conclusion,treatment should be provided throughout the whole DIP treatment process,which includes pro-gestational planning and preparation,treatment during gestation(including interventions in living habits and drug therapy),and postpartum follow-ups.

Diabetes，gestational；Diagnosis；Therapy；Review

世界糖尿病基金(WDF 14-908)；国家科技支撑计划资助项目(2015BAI13B06)；北京市科技专项基金资助项目(Z151100001615051)

100034北京市，北京大学第一医院妇产科

杨慧霞，100034北京市，北京大学第一医院妇产科；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.003

2016-05-16；

2016-08-11)