生物学标志物在心力衰竭早期诊断中作用的研究进展

张辉，周晓慧，范慧敏 ,2，刘中民,

(1. 同济大学附属东方医院心外科， 上海　200120； 2. 同济大学附属东方医院，心衰研究所， 上海　200120)



研究进展

生物学标志物在心力衰竭早期诊断中作用的研究进展

张辉1，周晓慧2*，范慧敏1,2，刘中民1,2*

(1. 同济大学附属东方医院心外科， 上海200120； 2. 同济大学附属东方医院，心衰研究所， 上海200120)

【摘要】心力衰竭是各种心脏疾病的最后阶段，心力衰竭早期阶段选取适当的生物学标志物，对心衰识别、风险评估和患者管理都具有重要的临床意义。本文主要对近年文献报道的心肌应激标志物、心肌损伤相关的标志物、细胞外基质、循环中的微小RNA和炎症因子等在心衰的早期诊断中的重要作用做一综述，并评价了这些标志物在早期心衰诊断，预防和患者管理中的价值。

【关键词】心力衰竭；生物学标志物; 诊断；预后

心血管疾病目前是发达国家人口最主要的死亡原因，其中心力衰竭(HF)是各种心脏疾病的最后阶段。在美国，目前有近600万人患有心脏衰竭[1]，在大于65岁的患者中，急性心脏衰竭(AHF)是住院治疗的首要原因[2]。美国每年与心衰相关的医疗费用约为209亿美元[3]。这种复杂的综合症正在成为一个公共健康问题，尤其是在老龄化人口中。要建立诊断、治疗和预后策略，可靠的识别心衰的生物标志物是必要的。理想的标志物应满足一定的标准：1)非侵入性的样品采集途径，2)高度的敏感性和特异性，3)可用于检测该疾病的早期阶段，4)能灵敏地反应病情变化，5)样品内长半衰期，6)满足临床需要的快速测量系统，7)较低的成本。

近年的研究发现：心肌应激标志物、心肌损伤标志物和细胞外基质循环中的微小RNA等在心衰的早期诊断中发挥重要作用。

1心肌应激标志物

1.1B型利钠肽

B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，是一种心脏激素，被确认为利钠肽家族的第二复合物，主要在心室机械收缩负荷过重时分泌，扩张血管，减少肾素和醛固酮分泌。心功能逐渐下降时，心室壁压的升高和神经内分泌的激活促进了心室肌细胞对BNP的分泌。

血清BNP水平可以提供预后信息。 Burke 等[4]指出，对于不同病因引起的和不同左室收缩功能障碍程度的患者，BNP血清浓度的测定已被证明是用于识别各种心脏疾病患者的一个非常有效的筛选技术，而左室收缩功能障碍具有发展成可证实性心脏衰竭和心血管事件的风险。在二尖瓣关闭不全的患者中，无论瓣膜返流的程度如何，BNP水平的升高均与心源性死亡和充血性心脏衰竭的发生相关，血BNP水平诊断症状性、无症状性和舒张性心衰时的分界值分别为大于100、大于75、大于300 pg/mL。至今，有研究已经报道了BNP在心衰诊断和预后判断中的作用[5]。Sonoda[6]认为，BNP作为一种行之有效的诊断标记物，可用于充血性心衰危险分层、预后以及治疗。

除了血清BNP水平的预后价值，BNP浓度的动态监测可能有利于进一步的危险分层。在缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)中[7，8]，有4305例患者参与其中，研究结果显示BNP的动态变化与患者的死亡率和发病率有关，血清BNP水平从基线至第4和12个月下降百分比最大的患者，首次事件发生率和死亡率也最低；而BNP增加百分比最大的患者死亡率和首次发病事件最高。这些结果对临床治疗的潜在性帮助，可能会激发临床医生对BNP连续测量的兴趣，以引导和改善心脏衰竭的治疗。虽然已经有心衰患者监测BNP水平的相关报道[9]，但是利钠肽连续测量是否有益于心衰患者的健康管理，仍然存有争议。

1.2氨基末端B型利钠肽

氨基末端B型利钠肽(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)，在心肌细胞受机械拉伸刺激时合成和分泌增多。在分泌过程中，前肽被拆分为具有生物活性的BNP，和激素原NT-proBNP。

衰竭的心脏中，心室的NT-proBNP合成显著增加。根据Yancy CW等的报道，用于管理心衰患者的2013年ACC/AHA指南就建议，把NT-proBNP作为诊断和建立慢性心脏衰竭预后的Ⅰ类指标，和指导循症治疗的IIa级指标[10]。纽约心功能分级 (NYHA) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者 NT-proBNP 分别为 (102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415) pg/mL(P<0.05), NT-proBNP与心衰严重程度呈正相关。 此外，考虑到心衰患者病因及左室收缩功能障碍程度的不确定性，诸如PRIDE(急诊科呼吸困难病人的ProBNP水平调查)等研究，建议把NT-proBNP对心脏衰竭的诊断设定在最高级别。Keiichi Hirono等[11]则指出，相对于BNP的短半衰期，NT-BNP前体在体外环境中较稳定，因此认为NT-BNP前体在评价心脏衰竭时比BNP更有价值。值得提出的是，一项PRIDE的子研究表明，在同时诊断为心衰和肾衰的患者中，NT- proBNP的灵敏性和特异性都有下降[47]。与BNP相比，NT- proBNP在血清中的浓度也更容易受到肾功能的影响。

1.3ST2

ST2是白细胞介素 (IL-1)受体家族的成员，包括跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。多项临床研究表明[12]，高浓度的sST2与患者发生急性心肌梗死，HF[13-17]和呼吸困难[18,19]等不良事件的发生率相关联。此外，Bayes-Genis[20]研究表明，ST2在CHF中的远期独立预后价值超过了多种传统因子，与其他标志物如BNP和NT-proBNP 相比, sST2不受年龄、肾功能或者体质量指数的影响。Weinberg[21]发现，早期急性心肌梗死患者的血清中可检测到一过性sST2，且ST2的水平与射血分数呈负相关。此外，在体外实验中，生物力学的刺激可以诱导ST2的产生，这与机械收缩可以刺激BNP的产生相类似[21]。虽然ST2还没有广泛用于临床，但例如Damien 等[48]在对布鲁塞尔137位收缩性心力衰竭患者进行 追踪随访时发现, sST2中位数在心力衰竭患者中是43.8 ng/mL, 而在纽约心功能Ⅱ级患者36.5 ng/mL, 在心功能Ⅲ级患者是54.3 ng/mL,心功能IV级患者是 72.2 ng/ mL,证实了sST2与心力衰竭的严重程度呈正相关。

1.4Galectin-3

半乳凝素3，是半乳糖凝集素家族的一个成员，参与炎症和纤维化等多种生理和病理过程，并在HF进展中发挥关键作用。多项研究已评估了galectin-3及其预后价值。van Kimmenade等[23]发现，在240例稳定的慢性心衰患者中，血浆galectin-3水平与预后密切相关。在另一项试验中，Savarese等[24]对599例急诊科呼吸困难患者的数据进行了受试者处理特征分析。结果显示，具有较高的血浆半乳凝素-3水平的患者，与NT-proBNP组相比，在2个月内间的死亡率也更高。Lok等[22]发现，galectin-3水平可以直接反应心肌纤维化的程度，不会因为心衰的失代偿而发生急剧变化。大多数情况下，血清galectin-3一旦升高就会保持在高水平，并不会受到医疗处理的影响。检测血清galectin-3水平有助于心衰患者的预后、危险分层和管理。

2心肌损伤标志物

2.1肌钙蛋白

心脏特异性肌钙蛋白I和T是心肌细胞收缩装置的一部分，在心肌损伤后被释放到循环系统中[25]，心脏衰竭的进程与心肌细胞的逐渐丧失有关，临床上表现为不断增加的血清肌钙蛋白水平。全美急性失代偿性心衰登记(Acute Decompensated Heart Failure National Registry, ADHERE)[26]显示，67 924例因急性失代偿而入院的心衰患者，其中4240例(6.2%)在入院时肌钙蛋白呈阳性，包括肌钙蛋白T或I。以人群为基础的达拉斯心脏研究(The Dallas Heart Study)[27-30]，使用更为灵敏的检测手段，结果显示在25%的大体人群中，肌钙蛋白T是可检测的，而肌钙蛋白T阳性多与左心室肥厚及收缩功能障碍，以及高度全因死亡率或心血管死亡率相关。

2.2心型脂肪酸结合蛋白(Heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)

H-FABP是低相对分子质量(14×103～15×103)的非酶蛋白，存在于细胞质中，可以转运长链脂肪酸进入心肌细胞。当心肌细胞受损时，H-FABP被迅速释放到循环系统中[31]。已经证明，晚期心衰患者的血清H-FABP水平增加，H-FABP为心肌细胞损伤和慢性心衰预后的标志物[32]。 Niizeki等[33]连续检测了126个心衰患者入院时的血清H-FABP和肌钙蛋白T水平，表明HFABP在确定高风险患者比肌钙蛋白T具有更大的预测能力。

但是，应该指出的是，大样本实验(n=2,099)显示，H-FABP的水平受到年龄、性别、肥胖和肾功能的影响[34]。因此，在合理评估H-FABP的参考价值时，应该考虑到这些因素的影响。

3细胞外基质

血浆中的基质金属蛋白酶(metalloproteinases，MMP)是细胞外基质降解的关键因素，在心脏衰竭时升高。根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为6类，为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。

MMPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1～26。其中，Framingham心脏研究(The Framingham Heart Study)[35]发现，血浆MMP-9水平与左室舒张末期内径和心室壁厚度的增加相关，这表明血浆MMP-9的水平可能为心肌细胞外基质降解和左室重构的标志物。Radauceanu等[36]则测定了1009名参加“依那西普细胞因子拮抗在心室功能障碍中的作用(RECOVER)”试验的患者血清中III型胶原的氨基末端肽、MMP-1和白细胞介素水平，表明过多的细胞外基质降解与心脏重构、心功能恶化和较差的心脏衰竭预后有关。

4循环中的微小RNA

已经有报道指出[37]，微小RNA(miRNA)在心衰患者中的表达有差异性，对心脏所必需的各种细胞过程具有调控作用。另一方面，也有文献指出，miRNA可在血浆中稳定存在[38]。因为它们可在循环中被识别，miRNA作为心血管疾病的新型生物标志物，引起了学者们的广泛兴趣[39]。

Tijsen等[40]指出，在心衰患者血液中，miR423-5p的浓度较高，并且与心脏衰竭的诊断和严重程度有关。Goren等[41]细致检测了186个miRNAs的表达水平后指出，miR423-5p、miR320a、miR22和miR92b在心脏衰竭病人血循环中的水平明显增加。另外一些miRNA如miR195等也被发现与心衰的诊断有关。Ellis等[42]则证实，miRNA可诊断性应用于鉴别诊断心脏衰竭和非心脏衰竭性呼吸困难的病人。但对于心衰患者血液中上述miRNA具体浓度与心衰严重程度分级的关系，还有待研究测定。

5炎症因子

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)炎性系统的激活在心脏衰竭的发病机制中起着重要作用，心衰患者血浆中升高的TNF-α和IL与心脏功能的下降有关，并可以对患者的发病率和死亡率提供重要的预测信息[43,44]。CRP是其中之一，肝脏CRP的产生过程受多种细胞因子的影响，其中最主要的刺激因子为IL-6。已经有报道指出，高灵敏度的CRP检测对心脏衰竭患者的预后具有独立的诊断价值。Kamioka等[45]曾探究过，心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)植入前，高灵敏度的CRP检测方式能够预测患者对CRT的反应和严重心脏衰竭的心源性死亡率，与对CRT有反应的患者相比，未应答者的CRP水平显著升高(P<0.01)。

在心力衰竭早期阶段选取适当的生物学标志物，对诊断疾病，评估风险，以及管理患者都具有重要的临床意义。本文介绍了一些传统的标志物，和某些反映心肌应激，心肌损伤，以及细胞外基质和microRNAs变化的新兴标志物。随着这些新兴的生物学标志物的发现，新颖的检测策略对于确保心衰患者获得及时诊断和有效治疗，以及进行合理的疾病管理均具有重要的临床意义。比如sST2 在 心力衰竭的诊断应用中,尤其是预后方面，联合NT-proBNP有更高的预测价值,有助于提高其危险分层。但目前对生物学标志物的认识和了解仍有局限性，比如NT-proBNP在血清中的浓度很容易受到肾功能的影响，心衰患者血液中某些miRNA具体浓度与心衰严重程度分级的关系也不甚明了，这一定程度上限制了临床工作中更高效的使用这些心衰标志物。此外，随着心衰机制研究的免疫学发展，T细胞等炎症细胞在左室重构和心衰进展中的作用也开始被逐渐重视[46]，因此一些特异性的细胞，细胞因子或者趋化因子等的标志物也可能会体现出一定的临床研究和应用价值，从而丰富和补充心衰标志物的种类，帮助心衰患者的诊疗管理。

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Research progress of the role of biological markers in early diagnosis of heart failure

ZHANG hui1， ZHOU Xiao-hui2*， FAN Hui-min1,2， LIU Zhong-min1,2*

(1. Department of Cardiac Surgery, 2. Research Institute of Heart Failure, East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China)

【Abstract】Heart failure (HF) is the final stage of various cardiac diseases. It’s important to use appropriate biomarkers for identifying heart failure in the early stage, managing patients, and optimizing risk stratification in clinical setting. This review summarizes the important roles of markers related to cardiac stress, myocardial injury, extracellular matrix, micro RNA and inflammatory factors which were reported in literatures in recent years, and assessed their clinical value in the early diagnosis and prevention of heart failure.

【Key words】Heart failure; Biomarkers; Diagnosis; Prognosis

[收稿日期]2015-08-11

Corresponding author:LIU Zhong-min, E-mail: liu.zhongmin@tongji.edu.cn or ZHOU Xiao-hui, E-mail: xhzhou100@hotmail.com

Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2016.01.018

【中图分类号】Q95-33

【文献标识码】A

【文章编号】1005-4847(2016) 01-0102-05

[作者简介]张辉(1988-)，男，住院医师，硕士研究生，研究方向：糖尿病的心肌保护。。[通讯作者]刘中民E-mail: liu.zhongmin@tongji.edu.cn；周晓慧E-mail： xhzhou100@hotmail.com

[基金项目]国家自然科学基金(81170084，81470393；81370434，81400363，81170084)；上海市领军人才(2012053)；上海市浦东新区卫生和计划生育委员会(PWZxq2014-01)；上海市浦东新区科委(Pkj2013-z3)。