肺癌患者肺部感染并发症研究进展

王迎难　冯　罡　王小莲(宜昌市第一人民医院　三峡大学人民医院呼吸内科，湖北　宜昌　443002)



肺癌患者肺部感染并发症研究进展

王迎难冯罡王小莲1(宜昌市第一人民医院三峡大学人民医院呼吸内科，湖北宜昌443002)

〔关键词〕肺癌;感染性并发症;肺炎

1三峡大学医学院形态学部

第一作者:王迎难( 1967－)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事呼吸系统疾病研究。

肺癌患者常并发感染，不仅降低肿瘤的治疗效果，也减少患者总体生存期〔1〕。其中，肺及呼吸道的感染占大多数。发热是最常见甚至是唯一表现，但也可由很多非感染性原因引起，如肿瘤本身、药物、过敏反应及血栓栓塞等，很难将感染所致发热从中区别开来。痰和支气管肺泡灌洗液的病原学检查很难区分细菌定植与感染，难以确立肺部感染的诊断;组织病理学检查仍是确诊肺部感染最可靠的依据，但有引起出血的危险。如何判断并处理发热的肺癌患者是临床医生面对的难题。早期及时治疗是减少患者死亡率的关键。本文阐述肺癌合并肺部感染患者的诊治。

1流行病学及发病机制

不论病理分型及分期，肺癌患者中并发肺部感染者达50%～70%〔2〕，以小细胞肺癌( SCLC)的危险性最高〔3〕。其他常见感染有菌血症、耳、鼻、咽喉和胃肠道感染等〔3，4〕。伴有中性粒细胞减少的病人以胃肠道感染最常见，可能与化疗后黏膜损伤有关〔5〕。70岁以上且处于进展期的患者感染率显著增加〔3〕。

患者是否并发感染在于:①宿主防御机制，包括解剖屏障、细胞免疫及体液免疫;②暴露于潜在的病原微生物的强度。患者接受化疗、放疗、炎症及侵入性操作如手术、留置导管等治疗后，解剖屏障一般都会受损。肿瘤或导致免疫抑制的治疗措施如化疗、放疗、糖皮质激素( GC)治疗等可导致免疫缺陷〔6〕。慢性疾病如糖尿病、慢性心脏、肝脏及肾脏疾病等也增加感染的危险。反复住院可导致内源性菌群的改变和定植。在此基础上，肿瘤阻塞更易导致微生物增殖，从而增加患者肺部感染的发病率和死亡率。

2合并慢性阻塞性肺病( COPD)的肺癌患者的下呼吸道感染

很多肺癌患者有吸烟史及COPD病史，其黏膜纤毛清除能力显著降低。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是呼吸道常见定植细菌，因此急性气管支气管炎、COPD急性发作及社区获得性肺炎经常发生。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌及铜绿假单胞菌都是常见病原体〔7，8〕。肺炎链球菌感染主要发生在入院前或入院后48 h内。金黄色葡萄球菌、阴沟和变形杆菌则主要在入院48 h后出现。临床表现为咳嗽、呼吸困难、咳痰及胸痛等症状。患者也有感染结核杆菌及非结核分枝杆菌的危险。非结核分枝杆菌感染的表现和肺结核类似，为发热、体重减轻、咯血及进行性呼吸困难，肺外播散的风险也较高〔9〕。有专家建议常规筛查结核杆菌及非结核分枝杆菌〔10〕。影像学表现包括空洞性病变、肺结节、支气管扩张和浸润等。多叶肺炎常伴菌血症，但菌血症不是疾病严重程度的指标。重症肺炎血培养阳性率较高，可确立病原学诊断及指导抗生素治疗〔8〕。

治疗尽可能覆盖肺炎链球菌和嗜肺军团菌，二者感染有潜在致命性。对住院患者，推荐静脉联用超广谱头孢菌素及大环内酯类抗生素。有抗肺炎球菌活性的氟喹诺酮类也可考虑。临床改善常发生在48～72 h。治疗持续时间及调整为口服抗生素应尽可能个体化，视患者肺部感染及全身一般情况而定〔7〕。

抗生素根据病原菌药敏的改变而相应调整。据报道肺炎链球菌对青霉素、头孢菌素、大环内酯类及氟喹诺酮类耐药性增强〔4〕。感染耐药性肺炎球菌的危险因素包括住院和抗癌治疗引起的免疫抑制〔11〕，但对临床结果的影响仍存在争议〔12〕。大部分流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和大肠杆菌对阿莫西林克拉维酸敏感〔4〕;少部分耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌( MRSA)对万古霉素敏感〔4〕。

3阻塞性肺炎

支气管内肿瘤阻塞或支气管外肿瘤压迫都妨碍痰液排出，引起支气管扩张甚至肺不张、肺塌陷，随后微生物定植、增殖可致感染发生。支气管阻塞多见于鳞癌和SCLC，阻塞远端可出现肺组织坏死，空洞形成。约7．6%的肺癌患者出现阻塞性肺炎，近端肿瘤约占13．7%，远端肿瘤为1．7%〔13〕。引起患者特别是合并COPD的常见病原菌有口腔厌氧菌(类杆菌，普氏菌，梭杆菌，放线菌，微需氧链球菌)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌及肠杆菌科〔14〕。但在有些肺脓肿标本未观察到厌氧生长〔15〕。假单胞菌和MRSA感染呈增加趋势。MRSA、肺炎克雷伯菌感染及高龄多预后不良〔16〕。偶尔从支气管吸取物标本中分离出真菌尤其是曲霉菌，真菌侵入肺部可在局部形成真菌球。标本中常可分离出多种病原菌〔17〕。支气管镜是必要的检查手段，不仅可获取标本，有时还可观察到肿瘤。抗生素治疗应覆盖厌氧菌，可选择的方案包括克林霉素或联用β－内酰胺类，碳青霉烯类。如引流不充分，可考虑手术〔17，18〕。

4吸入性肺炎

在肺癌患者中，肿瘤可浸润迷走神经或喉返神经，放疗后可出现声门及纤毛功能减退，增加吸入性肺炎的可能〔18〕。未经治疗的吸入性肺炎可导致肺脓肿、坏死性肺炎甚至脓胸。有误吸危险因素的患者，如影像学上表现为上叶后段、下叶尖段浸润影，需考虑吸入性肺炎的可能。病原学方面，多是需氧菌和厌氧菌混合感染。抗生素治疗与阻塞性肺炎类似。细致护理有助于减少误吸，患者进食时应采取上身直立体位。

5机会性肺部感染

肺癌患者常需应用GC，如控制COPD需长期吸入GC。长期GC治疗可抑制细胞免疫功能，有利于机会致病菌如曲霉菌、肺孢子菌等感染。实体瘤患者中，侵袭性曲霉病发病率约1%～8%〔19〕。侵袭性肺曲霉病的特征是局限性结节状浸润。鉴别诊断包括毛孢子菌、镰刀菌和根霉菌等。有旅游及环境暴露等因素时，还应考虑组织胞浆菌、丝虫及新型隐球菌。呼吸道分离出真菌常与感染有关，确诊依靠微生物或组织病理学检查。治疗方面，伏立康唑较传统的两性霉素B更有效，副反应更少，生存率更高〔20〕。初始治疗后的门诊治疗，口服伏立康唑或伊曲康唑是不错的选择。卡氏肺孢子虫肺炎( PCP)常表现为发烧、干咳、呼吸急促和低氧血症。起病缓急在不同患者差异很大，对肿瘤患者急性起病更多见，肺部可闻及细湿啰音或无湿啰音。胸片常显示弥漫性间质浸润，有时也无明显异常表现或仅表现为肺叶浸润。如在诱导痰或支气管肺泡灌洗液等标本中发现滋养体或囊泡，则可建立PCP的诊断〔21〕。治疗主要是口服或静脉注射复方新诺明，其他方案也可选择〔21〕。

6术后肺部感染

手术治疗主要适用于局限期的肺癌患者。术后感染并发症包括手术伤口感染和术后肺炎〔22〕。2．4%～5%的病例发生术后伤口感染〔23〕，常由金黄色葡萄球菌包括MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌引起。0．4%～5%的病例可出现吻合口泄漏导致支气管胸膜瘘、肺炎甚至脓胸〔23〕，这些感染常由多种微生物包括革兰阴性杆菌、厌氧菌及念珠菌引起。术后肺炎是胸外科手术后常见的并发症，接受肺切除术的患者中有2%～25%出现此并发症〔23，24〕。行肺癌切除术的患者中，高达41%在支气管树中发现细菌定植〔25〕。术前及术中，患者口腔、咽部及喉部的潜在致病微生物可能定植在呼吸道，增加术后感染风险〔24〕。但其他研究未证实细菌定植和术后肺部感染之间的关系〔25〕。术后院内获得性肺炎的危险因素还包括住院时间、机械通气时间(尤其是＞7 d)、之前的抗生素治疗、潜在耐药病原菌(特别是MRSA和铜绿假单胞菌)的存在、结构性肺病及应用GC史〔26，27〕。术后肺炎由肺不张、分泌物潴留发展而来，也可因术后疼痛、镇静治疗、膈神经损伤等因素加重。尽管术后预防性使用抗生素，术后肺炎的死亡率仍较高〔28〕。定植在消化道和上呼吸道的革兰阴性杆菌是围术期的主要致病菌。大多数病例术后1 w内的病原菌主要包括流感嗜血杆菌( 41．7%)、肺炎链球菌( 25%)和其他链球菌( 12．5%)、肠杆菌属( 8．7%)和假单孢菌属( 25%)〔26〕。1/3以上患者分离出一种以上致病菌〔24〕。使用抗生素须考虑抗假单胞菌活性，如有MRSA感染的风险，可加用万古霉素治疗。如果万古霉素过敏，可选择利奈唑胺或奎奴普丁/达福普丁〔26〕。

7与放疗有关的肺部感染

肺癌放疗已证实可产生多种毒性反应，包括肺炎、食道炎、和其他类型黏膜损伤及诱发感染〔29〕。其中支气管树最易受到感染〔3〕，以革兰阴性杆菌感染如流感嗜血杆菌、绿脓杆菌等最为常见，约占70%;此外，革兰阳性菌约占26%，真菌4%〔3〕。区分放射性肺炎和叠加感染有一定难度，如果急性起病，可能更多由感染引起。还可比较放疗前、放疗中及放疗后的胸片及胸部CT的表现，如肺实变影在放疗结束前出现或出现在放疗治疗窗外，则考虑由感染引起。如在放射性纤维化的部位出现空洞，也需考虑叠加感染，应采取相应的诊治措施〔30〕。

8与化疗有关的肺部感染

肺癌患者化疗后可能继发中性粒细胞减少，当粒细胞绝对数＜500 mm－3时，严重感染显著增加〔31〕。此类患者高达60%可出现肺部浸润影，提示可能有肺部感染，可导致生存期缩短。抗生素选择的压力导致耐药革兰阴性杆菌成为主要病原菌。有研究报道革兰阳性菌为主要病原菌，可能与进入研究的肺癌患者分组不同有关〔32〕。化疗前患者痰中分离出的病原菌主要是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及肺炎克雷伯杆菌;化疗后则主要是金黄色葡萄球菌包括MRSA、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和不动杆菌。因患者免疫功能低下，机体无力对感染产生足够的炎症反应，故临床表现不典型，可出现发热、咳嗽、呼吸困难及不同程度的低氧血症。影像学表现也缺乏特异性，包括肺叶浸润，肺不张或胸腔积液等。25%～50%的浸润影并非感染所致，而是肿瘤原发灶或转移灶、出血及血栓、药物或辐射诱发肺炎甚至是肺水肿所致〔33〕。痰较少且易被污染，除非禁忌，均应行支气管镜检查、支气管肺泡灌洗及血清学检测以获取病原学诊断。超声引导下经皮肺穿刺活检术是一种直接且可靠的取材方法，避免支气管镜检查的并发症，值得推荐〔34〕。免疫功能受损患者的肺部浸润影须尽快确诊，如确诊时间超过5 d，死亡危险超过3倍以上〔35〕。

中性粒细胞减少(尤其是绝对中性粒细胞数＜500 mm－3)并出现发热(体温≥38．0℃，持续1 h以上)时，应按紧急情况处理，及时有效的治疗至关重要〔30〕。病原学未明确前予以经验性抗感染治疗，可能的病原体主要根据可能感染的部位、特定病原体的危险因素、潜在免疫抑制程度和持续时间、环境中主要病原体、医院或社区耐药情况等综合考虑〔36〕。抗生素剂量应按最大适宜剂量给予。如检出特定致病菌，应相应调整抗生素。单药治疗和联合治疗所显示的有效率相近。单药治疗包括头孢菌素或碳青霉烯类;联合用药常由一种具有抗假单胞菌活性的β－内酰胺类加一种氨基糖苷类抗生素，可起到协同作用〔31〕。如症状在48～72 h内改善，则推荐的疗程为10～14 d; 如48～72 h内，症状未见明显改善，则需重新评估初始的经验性治疗。如有耐药菌未被覆盖或怀疑少见致病菌，应相应调整抗生素。在SCLC化疗期间，预防性使用环丙沙星加罗红霉素可减少感染发生次数、抗生素治疗频率及住院次数近50%〔37〕。有报道提出预防性使用左氧氟沙星7 d，患者也显著受益〔38〕。目前因副反应、肠道感染的易感性及耐药性病原菌的出现等方面，不推荐预防性使用抗生素〔31〕。但感染率和死亡率的降低带来的收益超过使用抗生素带来的不利〔39〕。可能预防性抗感染治疗应考虑在具有感染高危因素(如已知细菌定植、接受GC治疗及化疗期间等)的肺癌患者中实施。

化疗后出现白细胞尤其中性粒细胞减少，可予以粒细胞生长因子( GCSF)进行处理。预防性给予GCSF可降低有高危因素(如年龄＞65岁、全身一般情况较差、之前曾有粒细胞减少、持续化疗、放疗剂量较大及合并其他基础疾病等)的患者并发肺部感染的风险〔40〕。不过在非小细胞肺癌( NSCLC)和SCLC患者中预防性使用GCSF影响如何尚不明确。有研究证实在SCLC中可显著缩短化疗后粒细胞减少的持续时间，但对患者生存率的影响尚不清楚〔41〕。同样也没有证据表明NSCLC(无论是局限期还是进展期)使用GCSF能改善患者生存率〔42〕，因此使用GCSF还应根据指南进行。如患者有粒细胞减少及并发肺部感染的高危因素，使用GCSF是合理的，同时化疗药物剂量应相应减少或化疗日期相应推迟。

综上，肺癌诊断和治疗方面的进步使细菌定植增加，出现感染性并发症的风险也同时增加，严重影响患者预后，特别是免疫抑制的患者。临床医师在诊治肺癌患者时，需对感染性并发症保持高度警惕，如考虑并发感染，应尽快明确诊断并采取合适的抗生素治疗。目前肺癌的治疗方法对全身影响较大，寄望于更有针对性的靶向治疗得到发展和广泛应用，以减少对免疫系统的抑制和各种人体自然屏障的破坏，避免危及生命的严重感染性并发症。

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〔2014－11－20修回〕

(编辑王一涵)

通讯作者:王小莲( 1984－)，女，硕士，讲师，主要从事呼吸系统疾病与免疫研究。

〔中图分类号〕R563. 1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0502-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 118