正常脑老化与阿尔茨海默病的联系及早期识别

朱奕潼　钟　远　(上海交通大学附属第六人民医院老年科，上海　200233)



正常脑老化与阿尔茨海默病的联系及早期识别

朱奕潼钟远(上海交通大学附属第六人民医院老年科，上海200233)

〔关键词〕阿尔茨海默病;脑老化;早期诊断;影像学;蛋白质组学

第一作者:朱奕潼( 1989－)，女，在读硕士，主要从事糖尿病认知功能障碍相关研究。

阿尔茨海默病( AD)易发于65岁以上的老年人，随着年龄增长患病率不断升高〔1〕。预计到2050年全球每85人就有一人罹患本病〔2〕。人们普遍认为健康老年人与出现渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状的AD患者是两类相互独立，差异显著的群体。然而，越来越多的证据表明二者具有相互重叠的临床和神经病理特征、相似的病因和发病机制〔3，4〕。本文就正常脑老化与AD的联系及早期识别作一综述。

1正常脑衰老与AD的病因和发病机制

1. 1自由基与线粒体衰老学说衰老学说中最具影响力的就是美国学者Harman 1956年提出的自由基学说及Miquel和Cowoker 1980年提出的线粒体假说。机体氧化代谢产生自由基，含未配对电子的分子对机体DNA、细胞和组织造成伤害。机体可吸收自由基并修复损伤，但随着机体防御能力的日趋减弱，疾病的威胁也与日俱增〔5〕。线粒体是产生自由基最主要的亚细胞器，过多的自由基能造成多种DNA损伤。大量证据表明线粒体DNA( mtDNA)的损伤是衰老的决定性因素，氧化性mtDNA聚集在一定程度上增加了散发性AD的发病风险〔6〕。在AD模型中还发现线粒体复合物Ⅳ活性下降，抗氧化酶活性增加，线粒体膜电位下降和病理性的钙超载。正常脑衰老过程中，同样也存在轻微持续性能量生成下降及能量需求增加。若这种状态持续存在，可导致脑细胞代谢失调，成为散在迟发型AD的危险因素。

1. 2端粒衰老学说端粒是携带基因的一种染色体末端结构，在细胞的每一次分裂中维持染色体的稳固，但端粒的长度在此过程中逐渐缩短。当端粒足够短的时候，细胞便无法分裂而走向死亡。经典理论认为，当端粒缩短到一定程度(临界长度)时，细胞便不再分裂，因此端粒可作为一项细胞衰老的标志。这可以解释衰老的许多问题，包括肌力下降，皱纹产生及免疫力减退等。有研究表明端粒长度的缩短与AD发病有关，通过干扰认知功能、淀粉样蛋白的形成及tau蛋白磷酸化在炎症和应激反应中发挥重要的作用从而影响AD的病程〔7〕。Panossian等〔8〕发现AD患者外周血有核细胞的端粒短于同年龄对照组，T细胞端粒长度(非B细胞及单核细胞)与简明精神状态检测( MMSE)得分相关，与促炎症因子肿瘤坏死因子( TNF)－α含量呈负相关，提示端粒的缩短可能通过降低机体免疫功能而影响AD的发病。

1. 3神经细胞凋亡和糖皮质激素的细胞毒性作用神经内分泌理论认为神经元和相关激素的功能消耗是衰老的根本原因〔9〕，随着年龄增长，海马神经元脱失越多，则血浆糖皮质激素浓度越高。下丘脑－垂体－肾上腺轴( HPA)是衰老的主要调控者。研究〔10〕表明HPA轴与AD密切相关。海马是淀粉样蛋白及神经纤维缠结( NFT)等神经退变性病变形成的主要部位，参与肾上腺－垂体系统的负反馈调控，抑制肾上腺分泌过多糖皮质激素。过度激活的HPA轴产生过量皮质醇可导致海马体积萎缩，加剧认知能力衰退〔10〕。

1. 4脂代谢和糖代谢异常脂代谢异常引起的高脂血症可促使脑动脉硬化，加速大脑衰老。载脂蛋白( Apo) E基因型是目前所知的散发和迟发型AD最大危险因子，是中枢神经系统主要的胆固醇运载体，又是极低密度脂蛋白( VLDL)的组成成分。ApoE与AD密切相关，基因突变、活性改变均可诱导AD。Protas等〔11〕研究发现APOE ε4剂量效应与后扣带回葡萄糖代谢显著相关。晚期糖基化终末产物( AGEs)累积到一定量可导致炎症反应、动脉阻塞、白内障、皱纹和皮肤松弛及肾脏和神经系统的损伤。糖类(如血糖)和蛋白质的组成单位氨基酸可产生AGEs。研究发现AD患者脑内含有高水平的AGEs，脑内老年斑( SP)和NFT中均有AGEs的聚积，AD脑内NFT和tau蛋白有AGEs的修饰，与AD病理改变有关的异常结构成分如VLDL、急性期蛋白( cRP)、ApoE、ApoA均存在糖基化现象〔9〕。最近还发现甘油醛衍生性AGEs( Glycer－AGE)可诱发培养的皮质神经元细胞发生凋亡〔9〕。

在基因水平上，脑衰老与AD也有一定联系。人体大脑中的早老蛋白－1会随年龄增长而增加，影响老年人记忆力。编码该蛋白质的ps－1基因的突变，被认为与AD发病密切相关。

2认知功能

认知能力指人脑加工、储存和提取信息的能力，即人们对事物的构成、性能与他物的关系、发展的动力、方向及基本规律的把握能力，包括知觉、记忆、注意、思维和想象力等。

2. 1记忆老年人的记忆随年龄增加而逐渐衰退。健康老年人主要是机械性记忆的衰退，逻辑性记忆反而有所增强。AD患者中记忆力衰退为最主要症状。AD患者的认知障碍中以情景记忆损害最早，如联想回忆、自由回忆等受损均显著，且随增龄日益加重，8～12年后发展为全面痴呆，完全丧失生活自理能力。可见正常脑老化引发的记忆损伤是轻度选择性的缓慢下降，而AD患者则是重度全面性的进行性衰退。

2. 2执行能力执行功能是一组与监控、解决冲突、制定计划、习惯化反应抑制及根据反馈改变行为模式的高级认知加工功能。经典的Wisconsin卡片分类测验和Stroop试验发现，老年人的执行功能较年轻人差，而AD执行功能受损则更显著。2. 3视觉运动事件相关电位健康老年人和AD患者视空间处理能力和视觉运动触发电位均有一定程度的衰退。二者区别在于:健康老年人诱发反应延迟，而AD患者诱发反应减少〔12〕。

3神经病理学检查

AD患者大脑结构的改变主要表现为海马体积萎缩及与其他脑组织功能性连接异常。正常衰老的健康人也会出现类似的改变。

3. 1脑萎缩正常大脑随年龄增长出现脑回变窄，脑沟加宽，脑室体积扩大，这些变化主要发生在脑皮层的额叶。Raz等〔13〕研究发现AD患者脑萎缩以内侧颞叶( MTL)显著;有学者〔14〕认为AD患者脑萎缩涉及全脑范围，并认为以额叶为主。故脑萎缩不适用于正常脑衰老与AD的早期鉴别。

3. 2神经元和胶质细胞的改变神经元减少，神经胶质细胞增多是老化的基础。与健康老年人相比，AD患者损失更多的神经元和突触，导致受影响的区域更多地萎缩〔15〕。影像学检查发现AD患者脑内关键区域质量发生退化〔16〕。

3. 3 SP和NFT脑组织的SP和NFT是AD典型的病理特征，且NFT与SP的密度与痴呆的程度相关。Ingram等〔17〕研究发现正常老化脑中同样会出现SP、NFT和路易小体，且80岁以后这3种包涵体在正常老年人和AD患者体内无统计学差异。故SP和NFT对于早发性AD的诊断有一定指导意义，不适用于高龄的老年人。

4影像学检查

神经影像学方法已被用于早期预测轻度认知损伤( MCI)向AD的转变，包括可显示海马体积和萎缩速率及内嗅皮层体积的结构性磁共振现象( sMRI)、依据局部葡萄糖代谢和淀粉样蛋白显影的正电子发射断层现象( PET)、功能性磁共振显像( fMRI)和脑电图( EEG)，下面介绍后两种神经影像学方法。

4. 1 fMRI任务激活fMRI主要依据大脑执行特定认知任务的能力，对大脑功能动态整合具有高度敏感性，对探究AD临床前期生物标志物具有极大潜力。可能性记忆力的评估标准通常有两项:情景记忆和语义记忆。考虑到情景记忆损害是AD的一项特征，大多数fMRI研究采用情景记忆任务来评估AD的风险〔18〕。情景记忆损伤不仅出现在已表现临床症状的MCI和AD病人，健康老年人也会出现情景记忆衰退〔19〕。和情景记忆不同，语义记忆能力衰退通常会发生于AD患者，不会影响正常老年人〔19〕。语义任务完成过程中表现为低活化人罹患AD的风险高〔20〕，且语义记忆检索过程中大脑典型活化区域与默认模式神经网络及AD神经病理改变最易攻击的区域有一定的重叠〔21，22〕。因此在语义记忆处理过程中分析受试者血氧依赖水平( BOLD)信号有助于区分正常衰老和疾病驱动状态下的老年人。BOLD信号的分析已成功预测MCI向AD的转变〔23～25〕。有研究发现携带Apoe e4遗传基因的无症状老年人BOLD信号与正常人有所区别〔18，26，27〕。

4. 2 EEG EEG可以实时记录脑电活动信息，时间分辨率极高。国内外已有学者对认知功能损害与脑电改变的关系及脑电生理学检查在AD早期诊断中的价值作了初步研究和报道。研究发现MCI或AD患者的δ波和θ波频率增加，且与认知损害程度正相关〔28～31〕。在P300、失匹配阴性波( MMN)、关联性负变早成分( CNVM1)及关联性负变晚成分( CNVM2)潜伏期上，三组之间三种事件相关电位( ERP)潜伏期差异有显著性( P＜0．05)，AD组各项潜伏期都长于MCI组和正常对照( NC)组，差异有统计学意义( P＜0．05)。简易无创的EEG对病人配合程度要求低，对MCI诊断和预后的价值将为AD的早期诊断，延迟发病做出极大的贡献。

5蛋白质组学的差异

周波等〔32〕分别从23岁、64岁、72岁、83岁及94岁无神经性和精神性疾病史个体大脑皮层枕叶区取样，运用蛋白质组学的方法进行半定量分析衰老过程中枕叶蛋白质的差异表达，发现7种蛋白质随年龄增长呈一致显著上升或下降趋势。包括细胞结构蛋白、分子伴侣蛋白、离子通道蛋白、mRNA剪切调节蛋白及在抗氧化反应和能量代谢等重要生命活动途径中起关键作用的酶。Chang等〔33〕通过尸解分别取6例AD患者和6例非AD患者脑组织的突触片段，考虑到AD病理学区域特殊性及年龄、药物治疗和其他因素的作用，分别将两个易受攻击的区域(海马和颞叶皮质)同幸免区域(枕叶和运动皮质)进行比较，发现26种蛋白质表达差异在2倍以上，其中涉及不同细胞功能的调控、能量代谢、囊泡转运、细胞结构及抗氧化活动等。蛋白质组学相关技术从蛋白质水平上表明正常大脑老化与AD之间存在相同的病理阶段，有利于揭示AD与正常衰老之间的联系，为AD的早期预防提供新的视野。

AD无论在发病机制，还是临床表现、实验室检查中均与正常大脑衰老密切相关，正常衰老或许正是AD发病的始动环节。目前对于AD的治疗大多只局限于缓解症状，无法阻止受损神经元继续变性、坏死。正常脑老化与AD存在相同的病变基础，可以通过延迟脑老化，延缓机体衰老来预防甚至治疗神经系统退行性疾病。即使是认知功能衰退临床症状出现的轻度延迟也会给AD的发病率带来大幅下降〔2〕。据推算，所有的AD患者平均延迟1年发病，10年内每年可节约近100亿美元，极大减轻了家庭和社会的负担〔34〕。除诊断标准中脑脊液生物学指标，一些认知行为学、脑结构成像及脑功能成像的改变也可作为早期识别AD的支持标准。

6参考文献

1 Blennow K，de Leon MJ，Zetterberg H．Alzheimer's disease〔J〕．Lancet，2006; 368( 9533) : 387－403．

2 Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler－Graham K，et al．Forecasting the global burden of Alzheimer' s disease〔J〕．Alzheimers Dement，2007; 3 ( 3) : 186－91．

3 Hunter JM，Kwan J，Malek－Ahmadi M，et al．Morphological and pathological evolution of the brain microcirculation in aging and Alzheimer's disease〔J〕．PLoS One，2012; 7( 5) : e36893．

4 Maarouf CL，Daugs ID，Kokjohn TA，et al．Alzheimer's disease and nondemented high pathology control nonagenarians: comparing and contrasting the biochemistry of cognitively successful aging〔J〕．PLoS One，2011; 6( 11) : e27291．

5 Storr SJ，Woolston CM，Zhang Y，et al．Redox environment，free radical，and oxidative DNA damage〔J〕．Antioxid Redox Signal，2013; 18( 18) : 2399－408．

6 Santos RX，Correia SC，Zhu X，et al．Mitochondrial DNA oxidative damage and repair in aging and Alzheimer's disease〔J〕．Antioxid Redox Signal，2013; 18( 18) : 2444－57．

7 Cai Z，Yan LJ，Ratka A．Telomere shortening and Alzheimer's disease 〔J〕．Neuromolecular Med，2013; 15( 1) : 25－48．

8 Panossian LA，Porter VR，Valenzuela HF，et al．Telomere shortening in t cells correhtes with Alzheimer 's disease status〔J〕．Neurobiol Aging，2003; 24( 1) : 77－84．

9 Takeuchi M，Yamagishi S．Possible involvement of advanced glycation end－products( AGEs) in the pathogenesis of Alzheimer's disease〔J〕．Curr Pharm Des，2008; 14( 10) : 973－8．

10 Huang CW，Lui CC，Chang WN，et al．Elevated basal cortisol level predicts lower hippocampal volume and cognitive decline in Alzheimer's disease〔J〕．J Clin Neurosci，2009; 16( 10) : 1283－6．

11 Protas HD，Chen K，Langbaum JB，et al．Posterior cingulate glucose metabolism，hippocampal glucose metabolism，and hippocampal volume in cognitively normal，late－middle－aged persons at 3 levels of genetic risk for Alzheimer disease〔J〕．JAMA Neurol，2013; 170( 3) : 320－5．

12 Fernandez R，Monacelli A，Duffy CJ．Visual motion event related potentials distinguish aging and Alzheimer's disease〔J〕．J Alzheimers Dis，2013; 136( 1) : 177－83．

13 Raz N，Gunning－Dixon F，Head D，et al．Aging，sexual dimorphism，and hemispheric asymmetry of the cerebral cortex: replicability of regional differences in volume〔J〕．Neurobiol Aging，2004; 25( 3) : 377－96．

14 Desgranges B，Kalpouzos G，Eustache F．Cerebral imaging in healthy aging: contrast with Alzheimer disease〔J〕．Rev Neurol( Paris)，2008; 164 ( Suppl 3) : S102－7．

15 Wenk GL．Neuropathologic changes in Alzheimer's disease〔J〕．J Clin Psychiatry，2003; 64( Suppl 9) : 7－10．

16 Desikan RS，Cabral HJ，Hess CP，et al．Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease〔J〕．Brain，2009; 132( Pt 8) : 2048－57．

17 Ingram DK，Jucker M．Developing mouse models of aging: a consideration of strain differences in age－related behavioral and neural parameters〔J〕．Neurobiol Aging，1999; 20( 2) : 137－45．

18 Trachtenberg AJ，Filippini N，Mackay CE．The effects of APOE－ε4 on the BOLD response〔J〕．Neurobiol Aging，2012; 33( 2) : 323－34．

19 Nilsson LG．Memory function in normal aging〔J〕．Acta Neurol Scand Suppl，2003; 179: 7－13．

20 Lind J，Ingvar M，Persson J，et al．Parietal cortex activation predicts memory decline in apolipoprotein E－epsilon4 carriers〔J〕．Neuroreport，2006; 17( 16) : 1683－6．

21 Binder JR，Desai RH，Graves WW，et al．Where is the semantic system? A critical review and meta－analysis of 120 functional neuroimaging studies〔J〕．Cereb Cortex，2009; 19( 12) : 2767－96．

22 Buckner RL，Snyder AZ，Shannon BJ，et al．Molecular，structural，and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity，amyloid，and memory〔J〕．J Neurosci，2005; 25( 34) : 7709－17．

23 Miller SL，Fenstermacher E，Bates J，et al．Hippocampal activation in adults with mild cognitive impairment predicts subsequent cognitive decline〔J〕．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008; 79( 6) : 630－5．

24 Vannini P，Almkvist O，Dierks T，et al．Reduced neuronal efficacy in progressive mild cognitive impairment: a prospective fMRI study on visuospatial processing〔J〕．Psychiatry Res，2007; 156( 1) : 43－57．

25 Petrella JR，Prince SE，Wang L，et al．Prognostic value of posteromedial cortex deactivation in mild cognitive impairment〔J〕．PLoS One，2007; 2 ( 10) : e1104．

26 Bondi MW，Houston WS，Eyler LT，et al．fMRI evidence of compensatory mechanisms in older adults at genetic risk for Alzheimer disease〔J〕．Neurology，2005; 64( 3) : 501－8．

27 Seidenberg M，Guidotti L，Nielson KA，et al．Semantic memory activation in individuals at risk for developing Alzheimer disease〔J〕．Neurology，2009; 73( 8) : 612－20．

28 van der Hiele K，Vein AA，Reijntjes RH，et al．EEG correlates in the spectrum of cognitive decline〔J〕．Clin Neurophysiol，2007; 118 ( 9) : 1931－9．

29 Liddell BJ，Paul RH，Arns M，et al．Rates of decline distinguish Alzheimer's disease and mild cognitive impairment relative to normal aging: integrating cognition and brain function〔J〕．J Integr Neurosci，2007; 6 ( 1) : 141－74．

30 Kwak YT．Quantitative EEG findings in different stages of Alzheimer's disease〔J〕．J Clin Neurophysiol，2006; 23( 5) : 456－61．

31 Giannakopoulos P，Missonnier P，Kovari E，et al．Electrophysiological markers of rapid cognitive decline in mild cognitive impairment〔J〕．Front Neurol Neurosci，2009; 24: 39－46．

32周波，杨伟，张景华，等．人脑枕叶区衰老进程的比较蛋白质组学研究〔J〕．高等学校化学学报，2003; 24( 12) : 2202－7．

33 Chang RY，Nouwens AS，Dodd PR，et al．The synaptic proteome in Alzheimer's disease〔J〕．Alzheimers Dement，2013; 9( 5) : 499－511．

34 Desai AK，Grossberg GT，Chibnall JT．Healthy brain aging: a road map〔J〕．Clin Geriatr Med，2010; 26( 1) : 1－16．

通讯作者:钟远( 1960－)，女，硕士，主任医师，主要从事认知功能障碍的诊治研究。

〔中图分类号〕R742

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0497-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 116