潜伏性结核感染的诊断进展*



潜伏性结核感染的诊断进展*

*基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81301497)；安徽省自然基金青年科学基金项目(1408085QH148)；安徽省级大学生创新创业训练计划项目(AH201310368085)。

吴思涵1,殷敏1,秦明明1,张俊丽1综述，张莺莺2△审校

(1.皖南医学院影像与检验学院,安徽芜湖 241001；2.皖南医学院第一附属医院检验科,安徽芜湖 241001)

关键词:潜伏性结核感染；感染性疾病；呼吸系统疾病；结核诊断

据世界卫生组织预测，全球约有1/3人口，即20亿人为结核病潜伏性感染者；中国2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查结果表明，全年龄组结核菌素皮肤试验(TST)阳性率为44.5%(以硬结直径大于或等于6 mm为标准)，而有新研究通过与γ-干扰素释放试验(IGRA)方法的对照表明TST试验高估了中国高达44.5%的潜伏性结核感染历史数据[1]，基于QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT)得出的总体感染率为18.8%。如果不采取有效的预防和治疗措施，其中有5%~10%的人有可能发展为活动性结核病，尤其在人体免疫力下降或罹患其他疾病时。因此，面对如此庞大的受累人群发现合适的潜伏性结核感染(LTBI)的诊疗方法则是控制结核疫情的关键。

TST是LTBI的传统检测方法，但特异性较低。近年来，检测结核特异性抗原刺激的γ干扰素释放试验(QFT、T-SPOT.TB等)得到发展和使用。尽管不断有新的检测方法出现，但目前仍缺乏LTBI的诊断金标准。临床应合理评估并正确使用目前有价值的诊断方法，联合规则推荐用药，从而加速消灭结核分枝杆菌的进程。

众所周知，结核病作为全球病死率最高的疾病之一，2012年全球预计有860万例新发感染、130万例死亡。同时，约20亿潜伏感染或无症状感染者存在，使结核病例存在持续上升的风险，成为全球关注的焦点[2]。

1LTBI的感染现状

结核分枝杆菌通过活动性结核感染患者呼吸的带菌飞沫传播，大约有10%在吸入后会发展为活动性肺结核(ATB)，且接触后前两年的发病风险最高[3]。免疫力低下的人群活化风险更高，包括HIV患者[4]。剩余90%接触者因结核分枝杆菌在体内处于休眠状态，成为无症状的LTBI[5]。活动性与潜伏性感染的主要区别如表1所示。

2LTBI的诊断方法

2.1TST一个世纪以来，TST是LTBI的唯一筛查方法。现行TST多采用纯蛋白衍生物(PPD)进行试验，故也称为PPD皮肤试验。取0.1 mL结核分枝杆菌PPD注射于前臂掌侧皮下发生迟发型超敏反应，约在48～72 h内[8]，局部出现红肿硬节的阳性或阴性反应。对于定期进行TST检测的人群(例如医务工作者)，初次PPD试验为阴性或弱阳性第二次检测可能会出现“增强效应”[9]，因定期TST检测使免疫系统有识别结核分枝杆菌的能力，这种“增强效应”提示有既往感染[5,9]。

虽然TST费用低，但皮下注射和结果判断需要有经验的临床医生完成，且患者必须在48~72小时内回到医院判读结果。而且该检测方法特异性低，有卡介苗(BCG)疫苗接种或非结核接触者易出现假阳性[10]，在特殊人群中敏感性较差，如HIV感染、全身性感染、慢性肾脏疾病、胃肠道外科手术、两个月内活疫苗接种、营养不良或服用免疫抑制剂的人群中易造成假阴性[7]。

2.2IGRAsIGRAs试验通过检测γ-干扰素对结核分枝杆菌特异性抗原的免疫反应性[11]，弥补了TST的不足。疾病预防控制中心(CDC)2007年批准QuantiFERON- TB Gold In-Tube(QFT)评价对结核特异性抗原(CFP-10,ESAT-6,TB7.7)的反应性[12]。2008年T-SPOT.TB开始发展，即取5 mL外周血分离外周血单核细胞(PBMC)，利用酶联免疫斑点法检测分泌干扰素的淋巴细胞数量[13]。QFT和T-SPOT.TB检测结果在24 h内有定性和定量分析价值[12]。TST和IGRA作为LTBI的诊断方法主要不同点如表2所示。

表1　　ATB与LTBI的主要区别

表2　　TST和IGRA作为LTBI的诊断方法主要不同点

BCG：卡介苗; IFN：干扰素; NTM：非结核分枝杆菌; PPD：纯蛋白衍生物。

表3　　主要诊断和治疗方法的分类推荐强度

推荐分级：A=有以患者为导向的有力证据，B=以患者为导向的证据有限，C=以疾病为导向的证据、共识惯例或以诊断治疗预防筛查研究为目的病例。

表4　　特定人群LTBI检测

3结核检测的诊断建议

在目前临床实践和诊断建议中，IGRA比TST更有优势[7,16-17]。因为IGRA有对结核分枝杆菌靶向性的特异抗原，与非结核分枝杆菌和BCG疫苗菌株没有交叉反应[7,16]、能在24 h内提供结果、且没有免疫“增强效应”[18]，使试验过程易于管理和控制。

IGRA检测方法可在不同的临床病例上使用，如成年人、包括BCG疫苗接种或有免疫抑制状态[17,19]、在TST检测阳性或难以研究人群[20]、五岁以下疑为LTBI患儿都可考虑，无论是来自结核高发地区还是有确切的结核患者密切接触史人群[21]。此外，应复查有免疫抑制状态的疑似LTBI儿童。

对于临床出现的处于临界值区间的定性或定量结果，需结合临床表现进行分析[22]。若IGRA产生不确定或弱阳性结果，应对检测者进行追踪和复查[12]。

4现有结核诊断方法的不足与发展方向

LTBI的最终确诊目前没有诊断金标准，也没有影像学图像或血清标记物可直接诊断[23]，需根据临床症状和其他相关检查结果逐案分析[14]。而且，现有的IGRA和TST方法无法区分新近感染和既往感染[24]。

结核检测方法的未来研究目标应放在高危人群LTBI检测准确性上。首先，因为机体的免疫反应是IGRA方法的关键，有免疫抑制状态的人群，如自身免疫病、肾衰竭、器官移植患者等，易导致试验假阴性，应研发更为严谨的检测手段[25]。其次，在检测5岁以下儿童感染状况时，TST比IGRA更为有效，因为儿童可能产生各种免疫反应，而两种诊断方法的敏感性都有待提高[20]。最后，应对临床诊疗参考区间的制定继续考量，并尝试制定能够区分潜伏感染和现症感染的折点，从而降低感染者数量，尤其是参与LTBI预防及治疗的医务工作者人群[26]。现有主要诊断和治疗方法的分类推荐强度如表3。

5小结

准确诊断有高风险转化为活动性结核的LTBI患者，规范使用推荐药物治疗可降低结核发病、流行和病死率[2]。LTBI的流行和活化过程中常出现很多其他状况，如合并HIV感染、免疫力下降、药物滥用、多重耐药等[3]。对于发展为ATB高风险人群而言，IGRA可以作为一种重要的检测手段，包括接种过BCG人群[20]。通过有效筛查，使需要治疗的LTBI患者逐年减少。特定人群的LTBI检测如表4所示。

在过去的40年中，结核病的药物治疗成果有限，而防止LTBI活化新策略的出现，则对结核病的预防和控制有极为重要的意义[27-30]。随着基于LTBI病原学的诊断方法和药物联合在过去的40年中，结核病的药物治疗成果有限，而防止LTBI活化新策略的出现，则对结核病的预防和控制有极为重要的意义[30]。随着基于LTBI病原学的诊断方法和药物联合治疗发展，LTBI的传播、预防，减少其对社会健康的影响，成为结核病全球控制的关键。通过结核活化高危人群的筛查、 LTBI的化疗，加上高效的诊断方法、宣传教育等，可以加强患者对LTBI的了解和对药物治疗依从性，从而最终使全球LTBI得到有效的控制。

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·综述·

收稿日期：(2015-08-11)

文献标识码：

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.24.037A

文章编号：1673-4130(2015)24-3596-04

通讯作者△，Email：ying-micky@163.com。

作者简介：吴思涵，女，本科，主要从事临床免疫与微生物学检验研究。 马立艳，女，医师，主要从事临床微生物学检验工作。