人参皂苷Rg1对成体干细胞特性与功能的影响

何 方，余丽梅

（遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室，贵州省细胞工程中心，贵州省生物治疗人才基地，贵州遵义 563003）

人参皂苷Rg1对成体干细胞特性与功能的影响

何 方，余丽梅

（遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室，贵州省细胞工程中心，贵州省生物治疗人才基地，贵州遵义 563003）

人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1，Rg1）是从人参中提取的一种重要单体成分，具有多种药理学活性，可通过多种作用机制对造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞和内皮祖细胞等的增殖、分化、衰老、分泌等产生明显调控作用，在组织器官损伤和机体衰老中产生明显治疗效果，该文就Rg1对成体干细胞特性与功能的影响进行了综述。

人参皂苷Rg1；干细胞；增殖；分化；衰老；再生

人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1，Rg1）是从人参中提取的一种重要单体成分，为四环三萜类衍生物，具有多种药理活性［1］。干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的细胞群，包括胚胎干细胞、成体干细胞等［2］。随着对干细胞特性、功能及治疗作用认识的深入，人们对Rg1药理学作用的研究更加全面，Rg1对发育成熟的多种成体组织来源的成体干细胞如造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、神经干细胞（neural stem cells，NSCs）和内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）等生物学特性和功能的影响及作用机制也日益明确，本文就此综述如下。

1 Rg1的主要药理活性

Rg1作用于神经、心血管、血液和免疫系统等，表现出多种药理学活性。Rg1对神经元具有营养、保护作用，可减少神经细胞凋亡；通过扩张冠脉血管、促进K＋外流、抑制血管平滑肌细胞增生，从而治疗心肌缺血、QT间期延长型心律失常和动脉粥样硬化等；Rg1对内分泌系统的作用与甾体激素相似，能与地塞米松竞争性结合糖皮质激素受体，促进细胞的分泌功能，也能被雌激素受体拮抗剂阻断其作用；Rg1还可提高机体非特异性免疫力，促进骨髓损伤者的造血、免疫功能恢复，用于治疗多种免疫和造血系统疾病［3］。

2 Rg1调控HSCs增殖、分化与衰老

HSCs不但具有自我更新能力和极高的增殖潜能，还可分化、发育为多谱系血细胞，HSCs发育过程中，是具有极强异质性的细胞群。Rg1可以明显改善环磷酰胺所致骨髓抑制小鼠的造血和免疫功能，较早恢复骨髓细胞数目，提升骨髓和外周血中Lin－Sca＋c-kit＋（LSK）HSCs数，提高外周血细胞数及红系、粒系和血小板细胞比例，改善骨髓造血微环境［3］。在不影响人脐带血CD34＋HSCs向淋系、髓系、红系细胞分化的情况下，Rg1明显促进HSCs增殖，作用与钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR）激动剂相似，且此效应可被CaSR阻断剂氯化镉明显抑制，而不影响HSCs CaSR mRNA与蛋白的表达，提示Rg1可能通过增加CaSR活性促进人脐带血CD34＋HSCs增殖［4］。国外学者也报道，临床用于慢性肾功能衰竭所致继发性甲状腺功能亢进综合症治疗新药──西那卡塞（cinacalcet），同样可明显促进骨髓HSCs的增殖、迁移、归巢［5］。Rg1是否通过调控HSCs CaSR活性及其信号转导，而影响HSCs的迁移、黏附及归巢等值得探讨。研究表明Rg1有着类似于HSCs生长因子的功效，其增加HSCs向红系、粒系－巨噬细胞、粒系谱系分化的作用机制与上调HSCs糖皮质激素受体核转录因子基因表达密切相关［6］。Rg1还可通过下调P16INK4a表达，对抗三丁基过氧化氢和电离辐射诱导的HSCs衰老，其机制涉及激活端粒酶活性，减少端粒长度缩短、抑制细胞氧化应激、减少DNA损伤及调节细胞周期和SIRT6-NF-κB信号通路［7－9］。

3 Rg1改变MSCs功能与特性

MSCs是一群中胚层来源的具有自我更新和多向分化潜能的多能干细胞，可被诱导成3个胚层来源的多种组织细胞。MSCs广泛分布于骨髓、肌肉、脂肪、脐带、胎盘、羊膜等组织中，由于获取方便及免疫原性较低等特点，逐渐成为临床转化应用最多的干细胞。Rg1处理共培养的人骨髓MSCs和脐静脉内皮细胞后，骨髓MSCs的CD31、血管性血友病因子、血管内皮钙粘蛋白及血管细胞黏附分子表达明显升高，表明Rg1可促进微环境依赖性的骨髓MSCs向血管内皮细胞分化［10］，Rg1也能激活缺氧诱导因子-1α，促进大鼠骨髓MSCs分泌促血管内皮生长因子。

痴呆大鼠海马匀浆上清液可抑制骨髓MSCs向神经分化，加入Rg1后，不但出现了明显向神经元分化的形态改变，还阳性表达神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），神经元样细胞存活时间明显延长，表明在痴呆脑组织及其微环境改变的病理条件下，Rg1可促进骨髓MSCs向神经元分化，并提高神经元细胞存活。在体试验进一步确证，Rg1有利于植入阿尔茨海默病大鼠海马内骨髓MSCs的存活，也能联合骨髓MSCs移植，增强神经生长因子的神经营养作用，而有利于骨髓MSCs的存活与分化，骨髓MSCs分泌的神经生长因子，又有利于促进神经再生和减少神经元损失，而改善认知功能，最终治疗阿尔茨海默病［11］。Rg1还具有促进骨髓MSCs移植对大鼠脑缺血/再灌注损伤的保护作用，明显改善神经功能缺损症状，提高神经元存活率，促进神经损伤的修复［12］。

D-半乳糖诱导的衰老大鼠中，Rg1通过增强骨髓MSCs的抗炎、抗氧化能力，帮助改善造血微环境而抗衰老［13］。低氧－无血清培养诱导大鼠骨髓MSCs凋亡时，Rg1下调促凋亡基因Bad和Bax mRNA表达、上调抗凋亡基因Bcl-2 mR-NA表达，稳定线粒体膜电位，抑制凋亡效应分子Caspase-3的激活，而保护骨髓MSCs。尽管文献报道Rg1通过上调GATA1和GATA2 mRNA和蛋白表达，调节他们与DNA的结合性，明显促进大鼠骨髓MSCs增殖［14］；但也有报道［15］，Rg1并不影响人脐带血MSCs的增殖和分泌功能，可一定程度地减轻脐带血MSCs衰老。Rg1对不同来源MSCs生物学特性与功能影响的差异及其原因，需要进一步明确，不同研究所建立的培养条件差异，可能是导致结果不尽相同的原因。

自从Takahashi和Yamanaka将Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4等转录因子导入小鼠成纤维细胞诱导出诱导多潜能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS）后，就已经陆续报道了iPS在帕金森病、血小板缺乏症、脊髓损伤、黄斑病变中的潜在治疗价值。在α-MEM培养条件下，加入Rg1（6.25 μmol ·L－1）培养骨髓MSCs 30 d后，骨髓MSCs表达Nanog、C-myc、Oct、Kif4、Sox2 mRNA水平明显升高。有学者［16］认为Nanog阳性的iPS在基因图谱上很难与胚胎干细胞区分，由此推断从基因表达情况看，Rg1对骨髓MSCs向iPS的转化可能有促进作用。

4 Rg1对NSCs的影响

NSCs表达标志蛋白Nestin，自我更新能力强，可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。Rg1能提高大脑中动脉梗死脑缺血大鼠海马DG区和CA1区、侧脑室室管膜下区、皮质缺血区脑组织中阳性表达Nestin和Brdu的NSCs数量，补充受损的神经元，改善大鼠运动功能［17］；且脑缺血区BrdU/Tuj-1、BrdU/Vimentin双标阳性细胞数也明显增多，提示Rg1还能促进NSCs分化为一定数量的神经元和神经胶质细胞。Rg1也能促进帕金森病模型小鼠侧脑室室管膜下区和背外侧角沿胼胝排列的NSCs的增殖和迁移，给结扎左侧颈总动脉的新生鼠移植Rg1诱导后的NSCs，新生鼠的水迷宫潜伏期、定向航行路径、目标象限搜索时间均明显减少，并明显降低体感诱发电位的潜伏期，提高诱发电位振幅，且移植的NSCs在海马区域集中分布，且围绕缺血损伤区域生长［18］。表明Rg1诱导的NSCs移植对缺血缺氧所致学习记忆能力下降等复杂脑功能的恢复起到了很好的治疗作用，为新生儿缺血缺氧性脑病的治疗提供了重要基础。

Rg1可以提高海马NSCs3H胸腺嘧啶核苷参入和集落形成率，增加乳鼠NSCs中BrdU阳性细胞数，上调Hes1基因表达，不仅通过增加STAT3阳性细胞数比率，促进胎鼠脑室管前下区NSCs增殖，还可对抗谷氨酸盐诱导的神经元损伤［19］。Rg1与脑源性神经生长因子联合应用，明显增强人NSCs的突触发育，膜片钳检测也证实Rg1诱导的人NSCs膜电位特征以及钠、钾离子通道的功能表达与分化成熟神经元的特征一致，表明Rg1是一种较好的NSCs分化成熟的诱导剂［20］。cAMP－PKA－PI3K－AKT信号通路在Rg1促NSCs增殖中发挥着重要调控作用，ERK1/2蛋白磷酸化的激活则是Rg1促进NSCs分化的重要分子机制［21］。

Rg1明显改善D-半乳糖所致衰老大鼠的认知能力和海马区病理学变化，通过增强抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性，降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平，增加端粒长度和端粒酶活性，增强抗氧化和抗炎能力，保护NSCs和促进神经分化［22］。Rg1也可延缓和治疗t-BHP诱导的NSCs衰老，其抗衰老作用还涉及下调衰老大鼠海马组织中衰老相关基因p53、p16INK4a-Rb和p19Arf-Mdm2-p53-p21Cipl/Wafl基因表达及其信号转导［23］。Rg1对胚胎干细胞、脂肪MSCs分化为神经元样细胞也有一定促进作用［24－25］，机制涉及调节GR-MEK-ERK1和PI3/AKT信号通路。

5 Rg1影响EPCs及促血管形成

EPCs可分化成熟为具有组成血管腔能力的细胞，通常覆盖于血管、心脏瓣膜以及体腔表面，除了在胚胎发育时参与血管发生外，还对出生后的内皮损伤修复起着重要作用。Rg1可以明显促进EPC增殖和血管生成，增加端粒酶活性和防止EPCs衰老［26］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管再生中的重要调控因子，可直接特异性地作用于EPCs和内皮细胞，引起细胞增殖。在体急性心肌梗死实验中，发现Rgl不仅能明显提高外周血的干细胞数量，促进干细胞归巢至梗死心肌并分化为心肌细胞样细胞，缩小梗死面积，减轻心室重塑，保护心肌组织基本结构，还可动员骨髓干细胞归巢于缺血心肌，通过上调VEGF及其受体Flk-1的表达，促进EPCs和内皮细胞增殖及血管再生，而促进缺血心脏功能恢复。Rg1通过P13K/AKT信号通路上调缺氧诱导因子-1α及下游基因VEGF在人脐静脉内皮细胞中的表达，而促进血管再生，也可以通过激活P13K/AKT和抑制p38 MAPK信号通路，上调VEGF在大鼠心肌内的表达而促进血管生成［27］。

最近的研究发现，Rg1可促进人牙周膜干细胞的增殖及向成骨细胞分化［28］；Rg1联合脂肪干细胞辅以透明质酸也可促进软骨病变的修复，治疗兔颞下颌骨关节病取得了明显疗效［29］，带来了牙颌等口腔疾病治疗的新策略和新希望。

6 展望

Rg1在HSCs、NSCs、MSCs和EPCs相关的骨髓造血功能损伤、脑损伤及神经元退行性疾病、组织器官损伤的再生治疗中，可通过促进多种成体干细胞增殖、定向功能细胞分化、抗干细胞衰老、促血管生成等而发挥治疗效应。在脐带血HSCs移植联合注射Rg1治疗放射性损伤免疫缺陷小鼠的研究中，已发现Rg1可明显促进HSCs移植的治疗效果，提高骨髓组织损伤修复和骨髓、外周血血细胞数量，并维持多谱系血细胞分化的正常比例［30］。在非清髓处理的机体，Rg1对异基因HSCs移植的疗效和移植物抗宿主病的影响如何？Rg1是否可联合异基因HSCs移植，提高移植治疗效果？都是Rg1研发和转化应用中需要明确的重要问题。

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Effects of ginsenoside Rg1 on characteristics and functions of adult stem cells

HE Fang，YU Li-mei
（Key Laboratory of Cell Engineering in Guizhou Province，Cell Engineering Center of Guizhou Province，Talent Base of Biological Treatment in Guizhou province，the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563003，China）

Ginsenoside Rg1（Rg1）is a monomer isolated from ginseng，which has a variety of pharmacological activities.Rg1 can obviously regulate hematopoietic stem cells，mesenchymal stem cells，neural stem cells and endothelial progenitor cells proliferation，differentiation，aging，secretion and so on by mul-tiple mechanisms.Rg1 has important therapeutic effects on the reparation of tissues，organs damage and aging.This review de-scribes the current knowledge on the effects of Rg1 on the char-acteristics and functions of adult stem cells.

ginsenoside Rg1；stem cell；proliferation；differen-tiation；aging；regeneration

时间：2016－2－26 10：20 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.010.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.005

A

1001－1978（2016）03－0319－04

R-05；R284.1；R329.24

2015－10－29，

2015－12－08

国家自然科学基金资助项目（No 81260507）；遵义市科技创新人才团队培养项目（No省市科合［2013］24号）

何 方（1989－），男，硕士生，研究方向：干细胞增殖分化的药物调控，E-mail：hfwyyx＠yeah.net；余丽梅（1967－），女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：干细胞增殖分化的药物调控，通讯作者，Tel：0851-28608812，E-mail：ylm720＠sina.com

◇论 著◇