Wnt/β-catenin信号通路参与脑缺血后神经血管单元调控及相关药物的研究进展

文 静，王 建，罗世兰，彭 婉，任奕米

（成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室，四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室－省部共建国家重点实验室培育基地，四川成都 611137）

Wnt/β-catenin信号通路参与脑缺血后神经血管单元调控及相关药物的研究进展

文 静，王 建，罗世兰，彭 婉，任奕米

（成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室，四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室－省部共建国家重点实验室培育基地，四川成都 611137）

Wnt信号通路广泛存在于各种生物中，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等多种生理病理过程。近年来的研究发现，Wnt/β-catenin信号通路在缺血性脑中风神经血管单元保护中可能发挥重要调控作用。舒林酸、雌二醇等化药，红景天等含苷类成分的中药，姜黄等含挥发油的中药以及丹龙醒脑方等复方可通过调控该通路发挥神经血管保护作用。该文拟对近年来Wnt/β-catenin信号通路在缺血性脑中风后神经血管单元保护中的调节作用等相关研究进展以及目前通过调控该信号通路发挥神经血管保护作用的化学药及中药予以综述，以期为缺血性脑中风的药物改善机制提供方法学基础，同时为研究降低中风后遗症致残率新药提供思路。

Wnt/β-catenin信号通路；缺血性脑中风；神经血管单元；化学药；中药及复方；研究进展

脑中风是中老年人的常见病、多发病，其发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，给社会和家庭带来巨大的负担。80％以上的脑中风属于缺血性脑中风，其脑缺血机制繁多复杂，是导致临床尚无理想治疗手段的主要原因。神经血管单元（neurovascular unit，NVU）概念的提出将缺血后脑保护从过去单一神经保护提升到对神经、血管等的整体保护，为脑缺血相关疾病的治疗提供了新的靶点。目前关于Wnt/β-catenin信号通路的研究主要集中在胚胎发育以及肿瘤形成的调节机制，而对脑卒中后NVU的调节方面鲜有报道。但近年来的许多研究表明，Wnt/β-catenin信号通路与调节神经元分化和微血管发生关系密切，可能在缺血性脑中风后的NVU保护中发挥重要作用。本文将从Wnt/β-catenin信号通路的调节过程、Wnt/β-catenin信号通路与NVU相关的调控作用及其相关药物的研究进展等方面进行综述，以期为缺血性脑中风的药物改善机制提供方法学基础，同时为研究降低中风后遗症致残率新药提供思路。

1 Wnt/β-catenin信号通路的调节过程

Wnt/β-catenin通路是Wnt信号中研究最清楚的一条通路，在整个进化过程中高度保守。在该通路中，当Fzd受体未与Wnt配体结合时，细胞内Wnt信号几乎不表达，Wnt/β-catenin信号通路也几乎处于静止状态，细胞质中磷酸化的β连环蛋白（β-catenin）经被泛素介导的蛋白酶体识别和降解，因此正常情况下细胞质内的β-catenin水平很低［1］。当受刺激时，Wnt与其跨膜受体及辅助受体结合，激活酪蛋白激酶1ε（CK1ε），CK1ε使散乱蛋白（Dsh）磷酸化，继而释放糖原合成激酶3β（GSK-3β）结合蛋白（GBP），GBP结合由β-cate-nin、GSK-3β、大肠腺瘤息肉蛋白（APC）、轴抑制蛋白（Axin）组成的降解复合体中的GSK-3β，从而使GSK-3β从复合体中脱落，进而抑制GSK-3β对β-catenin的磷酸化，阻止被泛素介导的降解过程，进一步促使β-catenin进入细胞核，与TCF/LEF家族转录因子结合，进而启动下游靶基因的转录、翻译，促进细胞的增殖与分化［2］。

2 Wnt/β-catenin信号通路与NVU相关的调节作用

2.1 生理状态下的调节作用 Wnt/β-catenin通路与NVU关系密切，参与了神经干细胞的增殖分化、皮层模式发生、轴突形成等过程，同时在神经系统中血管再生、血管重塑和血脑屏障的形成等方面均发挥着重要作用。Wnt/β-catenin是内皮细胞中维持血脑屏障（BBB）稳态和神经功能的关键调节因子。Wnt蛋白既存在于血管中也存在于BBB中，是参与脑血管生成和BBB分化的重要调节介质，Wnt/β-catenin通路可以调节NVU中微血管再生和神经发生［3］。研究表明，Wnt/β-catenin信号可调节脑中BBB特异性转运体葡萄糖转运蛋白-1（glut-1）的表达，glut-1能通过BBB，在选择性向大脑输入基本营养物质的同时还能从大脑中运走毒性蛋白产物［4］。Wnt3a主要促进神经干细胞的分化，Wnt5a可促进神经元极性建立和轴突的生长［5］。在成年大鼠大脑中，β-catenin、GSK-3β、APC在整个脑组织中都有表达，但大多数都表达于神经元细胞中，在神经胶质细胞内仅有少量的表达［6］。β-catenin、GSK-3β、APC关系密切，是Wnt信号通路中的重要信号分子，都广泛参与了神经组织特别是神经元的分化发育等功能活动。低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 （low-density lipoprotein related proteins 5/6，LRP5/LRP6）可与Wnt配体结合，通过信号转导将信息传至胞内，引起胞质内β-catenin浓度升高，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，而Axin2基因表达水平可作为Wnt通路活化水平的标志。T细胞因子3（TCF3）、T细胞因子4（TCF4）是TCF/LEF家族的成员，TCF3可与β-catenin相结合激活转录因子，进而激活Wnt/β-catenin信号通路。TCF4既能抑制细胞过度生长，又能促进细胞增殖分化，因而Wnt信号可通过TCF4的开关状态调控机体的生长、发育、分化等基本生理功能。卷曲蛋白9（Frizzled9）参与海马的正常发育，其在神经元前体细胞中的表达差异可影响Wnt通路的激活水平。低氧可通过增加海马星形胶质细胞的p-Akt蛋白和p-GSK-3β蛋白水平促进β-catenin积聚［7］。Wnt信号对于少突胶质细胞分化的调控作用也有不少研究，但不同研究组的结果并不一致，任远等［8］研究发现，Wnt/β-catenin通路可抑制少突胶质细胞的分化成熟，发挥着负性调节作用；Langseth等［9］的研究表明，Wnt信号对于少突胶质细胞的分化调节具有分化阶段特异性；田士来等［10］观察发现Wnt/β-catenin信号的激活可促进神经干细胞向少突胶质细胞的分化。

2.2 脑缺血缺氧状态下的调节作用 缺血性脑中风发病机制十分复杂，病理过程涉及能量代谢障碍、过氧化、钙超载、兴奋性氨基酸毒性等多种机制［11］。脑部缺血几分钟后，缺血部位的脑组织血流急剧减少并造成不可逆的伤害，从而导致细胞死亡。

对缺血/再灌注模型大鼠的研究发现，磷酸肌醇-3激酶（PI3K/Akt）可通过GSK-3β来调控Wnt信号通路的主要分子β-catenin［12］，GSK-3β蛋白对缺血性脑损伤的细胞凋亡起促进作用［13］。小鼠脑缺血/再灌注损伤也可激发Wnt信号通路，同时增加β-catenin、CyclinD1在海马齿状回颗粒细胞下层的表达［14］。Wnt/β-catenin信号通路不仅可以调节脑血管生成、血－脑脊液屏障形成及其生物学特征的维持［15］，参与缺血缺氧病理条件下的血管新生［16］，而且还参与了调节缺血性脑卒中后缺血周边的血管新生，Wnt/β-catenin信号通路的增强有利用促进缺血周边脑组织的血管新生［17］。最近研究表明，Wnt信号通路在缺血性脑损伤的修复过程中和神经血管稳态重构中作用机制明显［18］。缺血性脑损伤可上调Wnt7在成年海马齿状回颗粒下区的表达，提示Wnt7可能通过经典Wnt通路参与调解脑缺血后成年海马齿状回颗粒下区的神经发生［19］。实验性脑积水动物模型脑组织中β-catenin、CyclinD1和GFAP的表达均明显增加［20］。DKK蛋白家族是Wnt通路的拮抗剂，主要影响经典的Wnt信号通路，Mastroiacovo等［21］用局部脑缺血模型动物证实DKK-1是Wnt通路的拮抗剂，且可导致神经元的死亡。Thomas等［22］的研究发现，急性脑卒中病人血浆中的DKK-1含量明显高于稳定脑血管疾病病人和健康人血浆中的含量，而脑血管疾病病人血浆中的DKK-1含量也明显高于健康人血浆中的含量，提示急性缺血性脑卒中和稳定脑血管疾病的发生可能与DKK-1的释放有关。

3 通过Wnt/β-catenin信号通路调节脑缺血后NVU的药物

3.1 化学药 查阅国内外文献发现，目前有关通过Wnt/β- catenin信号通路对缺血性脑中风起治疗作用的化药的报道较少，主要包括舒林酸和雌二醇。

舒林酸是环氧合酶抑制剂及非甾体类抗炎药，具有良好的抗炎作用。实验研究发现［23］，在成年SD大鼠永久性大脑中动脉闭塞的模型上发现，造模前30 min给予舒林酸20 mg ·kg－1，可使Wnt/β-catenin信号通路的APC和β-catenin明显上调，并且能改善大鼠的神经功能，降低脑梗死体积和脑水肿，该结果提示舒林酸能激活Wnt信号通路进而对缺血性脑卒中引起的急性期损伤起到神经保护作用。

雌二醇是卵巢和脑中产生的一种内源性类固醇激素，除在生殖、骨内稳态、代谢功能等方面有着重要作用外，雌二醇还具有神经保护作用。其神经保护作用机制与抑制DKK-1的表达和激活Wnt/β-catenin信号通路有关［24］，长时间的雌二醇缺乏可导致DKK-1表达的增加，最终引起海马CA1区神经元的Wnt/β-catenin信号通路调节异常［25］。

3.2 中药及其制剂 中药具有多成分、多靶点的优势，近年来的大量研究证实，多种中药及复方具有保护NVU的作用，对其作用机制也做了许多较为深入的研究。其中通过Wnt/β-catenin信号通路发挥作用的中药及复方，其有效成分主要为苷类成分及挥发油类成分。该类药物主要通过影响Wnt/β-catenin信号通路中的关键信号分子Wnt3a、Axin2、GSK-3β、Wnt7b、β-catenin、TCF4、Frizzled9等蛋白的表达来调节脑缺血后的NVU功能。

红景天主要有效成分红景天苷具有软化血管、改变血液流变学、抑制血小板聚集、抗氧化应激及改善微循环等多种神经保护作用。动物实验表明，红景天苷能通过促进抗凋亡因子及神经营养因子蛋白的表达来降低局灶性脑缺血/再灌注模型大鼠神经功能损伤［26］。朱晓娟等［27］对小鼠骨髓充质干细胞的研究结果显示，红景天苷可影响β-catenin和GSK-3β的表达，随着作用时间的延长，β-catenin阳性细胞数目明显增加，GSK-3β阳性细胞数减少。提示红景天苷能激活Wnt/β-catenin信号通路影响骨髓充质干细胞向神经细胞定向分化。PCR检测结果显示红景天苷可影响不同时间Wnt3a、LRP6和Axin2 mRNA的表达，进一步提示红景天苷可通过Wnt/β-catenin信号通路影响骨髓充质干细胞的定向分化。

莫诺苷是从山茱萸中提取出的一种环烯醚萜苷类成分，具有抗氧化及抗细胞凋亡的作用。有研究发现，莫诺苷可促进局部脑缺血7 d后的神经功能恢复，增加Wnt3a、β-cate-nin、TCF4的表达量，激活下游转录因子Pax6和Ngn2，提示莫诺苷的神经恢复作用可能与Wnt/β-catenin信号通路相关［28］。

姜黄的主要有效成分姜黄素具有多种生物活性，广泛用于癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、中风以及其他神经系统疾病的治疗。大量研究证实姜黄素具有神经保护和促进细胞分化的作用［29］。体外细胞实验结果显示姜黄素可上调神经细胞中Wnt3a和β-catenin的表达，激活经典Wnt信号通路发挥神经保护作用［30］。

高良姜对永久性局灶性脑缺血具有神经保护作用，可改善术后大鼠神经功能评分、减轻脑水肿、减少伊文斯蓝在脑组织中的含量，其机制主要是联合Wnt/β-catenin和HIF-1α/VEGF两条通路发挥保护神经血管单元的作用［31］。

张利美等［32］探索了丹龙醒脑方（丹参、三七、地龙、远志、石菖蒲、淫羊藿、菟丝子等）对脑缺血/再灌注损伤大鼠海马区内源性神经干细胞增殖与β-catenin、Wnt3a表达的影响，结果发现该方可能通过激活β-catenin及Wnt3a表达促进神经干细胞增殖。

圣愈汤（人参、白芍、当归、黄芪、党参、熟地等）对缺血性脑卒中具有神经保护作用，其机制与降低炎症反应、免疫反应、血管生成，增加与神经发生相关的信号（Frzb/Wnt）有关［33］。

宋祖荣等［34］研究证实益气活血方（黄芪、三七、川芎、红花等）和补肾生髓方（龟板胶、鹿角胶、金毛狗脊、杜仲等）能通过抑制缺血侧海马Wnt3a、Frizzled9和TCF3蛋白表达，调节Wnt/β-catenin信号通路，促进局灶性脑缺血/再灌注损伤脑组织修复，且可通过促进wnt5a蛋白表达和抑制LRP5蛋白的表达影响局灶性脑缺血后神经干细胞增殖分化及神经可塑性［35］。该研究结果显示两种中药复方可通过抑制Wnt3a调节Wnt/β-catenin信号通路，与上述其他学者的结果不一致，但其实并不矛盾。因为有研究发现Wnt/β-cate-nin信号通路的激活可促进神经干细胞的分化，并明显提高其向神经元分化的比例，而当抑制Wnt3a活性时，则抑制神经干细胞的增殖以及向少突胶质细胞的分化，促使其向神经元、星形胶质细胞分化［36］。而也有研究发现，Notch信号的配体JAG蛋白的JAG1基因启动序列中存在TCF/LEF特异性的接合区，因此Wnt/β-catenin信号通路可以通过Notch信号通路来发挥对神经干细胞的增殖、分化的调控作用［37］。

4 展望

缺血性脑中风的发病机制十分复杂，针对单一靶点的治疗难以得到良好的效果。NVU概念的提出为缺血性脑中风的基础研究及治疗提供了新的方向。Wnt/β-catenin信号通路作为一条高度保守的信号转导通路广泛存在于各生物体中，但目前该通路对缺血性脑中风的相关调控及其分子机制的研究相对较少。由以上综述可知，Wnt/β-catenin信号通路与NVU关系密切，可能在缺血性脑中风疾病的发生和发展中发挥重要的调节作用。中药具有多成分、多靶点的特点，而中药复方的靶点则更为广泛，正好符合NVU的整体概念。因此若能从中药及复方的角度出发，发现可有效调控Wnt信号通路的物质，开展缺血性脑中风中Wnt信号通路与NVU调控的分子机制研究，或许能发现新的有效预防或治疗缺血性脑中风的药物。

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Advances in studies on regulating effects of Wnt/β-catenin signaling pathway on neurovascular unit after cerebral Ischemia and related medicine

WEN Jing，WANG Jian，LUO Shi-lan，PENG Wan，REN Yi-mi
（Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine，Key Laboratory of Systematic Research and Development and Utilization of the Resources of TCM in Sichuan Province，Key Laboratory Co-sponsored by Province and Ministry，Pharmacy College，Chengdu University of TCM，Chengdu 611137，China）

Wnt signals widely exist in live creatures，involved in many physical or pathological processes，including the cell prolif-eration，differentiation and apoptosis.Recent studies show that Wnt/β-catenin signaling pathway may play an important regula-tory role in the protective effects of neurovascular unit in ische-mic stroke.Some chemicals，such as sulindac and estradiol，and some compound traditional Chinese medicine which contains gly-coside（e.g.rhodiola rosea），volatile oil（e.g.turmeric）and compound prescription（e.g.Dan Long Xing Nao Fang）can protect the neurovascular unit by regulating the pathway.This aims to review the research progress of the protective effects of Wnt/β-catenin signaling pathway on the neurovascular unit in is-chemic stroke，with combination of chemicals and traditional Chi-nese medicine which can protect the neurovascular unit via Wnt/β-catenin signaling pathway.It aims to provide the methodology basis for elucidating the mechanism of drugs，and also provide a new idea for researching the new drug which can reduce the dis-ability rate caused by sequela of stroke.

Wnt/β-catenin signaling pathway；ischemic stroke；neurovascular unit；chemical drugs；traditional Chinese medicine and compounds；research progress

时间：2016－2－26 10：20 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.006.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.003

A

1001－1978（2016）03－0310－05

R-05；R322.12；R322.81；R329.25；R743.310.5

2015－10－29，

2015－12－08

国家自然科学基金面上项目（No 81473371）

文 静（1988－），女，博士生，研究方向：中药药性理论，E-mail：wenjing2340＠qq.com；王 建（1959－），女，硕士，教授，博士生导师，研究方向：中药理论及应用，通讯作者，E-mail：jianwang08＠163.com