冠状动脉微血管功能障碍诊断方法的研究进展

徐 冰，何胜虎，徐日新，谢 勇，纪 军，廖清池，邓 敏，程 铖



·新进展·

冠状动脉微血管功能障碍诊断方法的研究进展

徐 冰，何胜虎，徐日新，谢 勇，纪 军，廖清池，邓 敏，程 铖

冠状动脉微血管在心肌血供中起重要作用，其功能障碍会导致不同程度的冠状动脉疾病，尤其是冠心病，如急性心肌梗死急诊介入术后无复流/慢血流现象、微血管性心绞痛等。随着现代医学的发展，新的影像技术可以清晰显示心外膜冠状动脉，但对微小冠状动脉却无能为力。准确发现冠状动脉微血管功能障碍对指导心血管疾病治疗，改善患者症状及预测预后有着积极的意义。近些年涌现了许多评价冠状动脉微血管功能障碍的方法，尚无金标准，本文现将这些诊断方法的研究进展综述如下。

冠状动脉循环；微血管；诊断；综述

徐冰，何胜虎，徐日新，等.冠状动脉微血管功能障碍诊断方法的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(26)：3238-3242.[www.chinagp.net]

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冠状动脉造影、血管内超声、光学相干层析成像等技术的发展使得对心外膜冠状动脉病变的检查变得简单，然而对于冠心病的诊断不能只局限于心外膜冠状动脉管腔及管壁，还应包括冠状动脉微血管。比如微血管性心绞痛，尽管心外膜动脉无明显狭窄，但患者确实存在心绞痛症状；再如急性心肌梗死急诊再灌注术中的慢血流、无复流现象，均提示冠状动脉微血管存在结构和功能上的病变。

冠状动脉微血管系统主要由直径100～500 μm的前微动脉和直径小于100 μm微动脉构成[1]。在微血管性心绞痛、心肌梗死、高血压、糖尿病、扩张型心肌病和肥厚型心肌病中均存在不同程度的冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)[2]。引起CMD原因有：局部神经、体液因素导致微动脉异常收缩；炎性递质导致微血管损伤、细胞水肿、微动脉管腔变小；微血栓形成；内皮损伤引发功能失调；心肌血管平滑肌出现纤维化导致微血管结构和血流调节异常以及医源性损伤等[3]。由于CMD可进展为严重心血管事件，所以及早发现CMD尤为重要，目前有多种方法评估CMD，各有利弊，尚无金标准，本文讨论了近年来临床常用的检测和评估CMD的方法及其使用领域。

1　冠状动脉造影

1.1心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级(TIMI flow grades，TFG)TFG自1985年开始用于评估急性心肌梗死冠状动脉前向血流以来，目前仍然是临床最常用的评价冠状动脉血流的方法[4]。TFG主要用来评价肉眼可见的心外膜冠状动脉的灌注情况，当心外膜冠状动脉无明显狭窄时，血流的快慢从侧面反映了微血管阻力的高低，但TFG不能真实反映冠状动脉微血管的灌注，且不同的观察者存在一定偏差[4]，因此TFG尚不能够精确反映冠状动脉微血管的功能。

1.2TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)TMPG是通过观察造影剂在心肌的灌注与清除来判定心肌灌注的分级方法。该方法根据心肌组织经造影剂染色后，出现毛玻璃改变时间的长短来分级，共分为4级。TMPG 0级为心肌无明显的毛玻璃状染色，提示没有心肌组织灌注；TMPG Ⅰ级有心肌染色，但心肌染色未很快消失，在下一个造影开始时仍存在；TMPG Ⅱ级是指心肌染色清除缓慢，在3个心动周期内无改变或轻度消失，造影剂在心肌中呈高密度存在；TMPG Ⅲ级是指造影剂在3个心动周期内明显排空。TMPG 0、Ⅰ级患者病死率明显高于TMPG Ⅱ、Ⅲ级患者[5]。即使是TIMI 3级仍可以利用TMPG进一步细分，其中以TMPG Ⅲ级的TIMI 3级患者预后最好[5]。TMPG主要评价心外膜冠状动脉灌注，也可以用于评价冠状动脉微血管灌注，虽然不是对冠状动脉微血管直接进行评价，但微血管的灌注实际就是在反映冠状动脉微血管血流量的变化，因此能间接反映冠状动脉微血管的变化[6]。研究发现，急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后TMPG分级越高，预后越好，反之预后越差，TMGP是急诊PCI术后2年心肌梗死患者生存情况的独立预测因子[7]。TMPG是一个半定量评价心外膜冠状动脉血流的指标，而心外膜冠状动脉血流并不一定真实反映冠状动脉微血管的情况，所以用TMPG评估冠状动脉微血管存在一定局限性，仍不够精确。

1.3校正的TIMI计帧法(corrected TIMI frame count，CTFC)由于TFG存在观察者之间的差异，并且对冠状动脉血流灌注亦缺乏定量指标，影响了其在临床上的应用，为解决这些问题，有学者设计了CTFC[8]。CTFC通过造影剂充分到达整个冠状动脉的帧数反映血流速度。由于左冠状动脉前降支长于回旋支和右冠状动脉，其平均帧数经统计测算为另外两支的1.7倍，因此将前降支的平均帧数除以1.7，便得出CTFC[8]。GIBSON等[9]首创了CTFC来评价冠状动脉血液速度，使冠状动脉血流指标成为一个连续的变量，避免了TFG和TMPG观察者主观性差异和半定量等不足。相关研究还表明，CTFC的结果不受造影剂推注力量变化和造影导管尺寸大小的影响[10]。CTFC不仅能观察到心外膜冠状动脉充盈情况，还能敏感地发现无明显心外膜冠状动脉狭窄时微动脉血流储备功能的变化，CTFC值可以用来反映微血管功能是否受损[11]。研究发现，急性心肌梗死患者接受PCI后，若有较高的CTFC值，预示其心功能和临床预后不佳[12]。CTFC仅通过造影就可以完成，观察、计算方便，成本低，进一步血管损伤风险较其他有创方法低，为患者和医师接受，CTFC的局限性是容易受到灌注压力和心率的影响[13]，因此在手术过程中应尽量使心率、血压维持在恒定状态，以减少误差。

2　心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)

MCE是将微泡造影剂(直径<5 μm)通过外周静脉注入，微泡造影剂到达心脏后充填心肌。MCE借助微泡造影剂体积小，能完整进出毛细血管床的特点，通过超声心动图技术使心肌灌注显影，定性评价心肌血流[14]。MCE可以应用于心肌梗死，准确地评估心肌坏死区域，发现冠状动脉造影不能明确的再灌注后存活心肌的范围，从而更好地评价再灌注治疗的效果[15]。SHAH等[16]研究发现，MCE在评估左冠状动脉前降支、多支病变缺血程度中优于传统的室壁运动。另外，MCE还能反映X综合征患者微动脉阻力血管异常调节，进而评估CMD[17]。 MCE使用方便，可在监护病房、导管室和手术室床旁操作；MCE不良反应小，临床上有一定发展前景。局限性是其准确性受不同操作者及超声探头放置位置影响，存在一定误差。

3　正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)

PET技术可以同时分析心肌灌注及代谢变化信息，能定量分析局部冠状动脉血流，以此来检查局部冠状动脉微血管血流[18]。DE VRIES等[19]通过负荷13N-NH3PET检查X综合征患者，发现PET可以明确X综合征患者存在明显的局部冠状动脉血流降低。KNAAPEN等[20]利用15O标记的H2O PET分别测定肥厚型心肌病患者心内膜下、心外膜下血流量，发现舒张期二者比值显著降低，提示肥厚型心肌病患者存在微血管重构和CMD。NIGUCHI等[21]研究PET测定血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦对伴有稳定性冠心病的中度高血压患者心肌血流量，通过PET冷加压试验诱导和腺苷负荷后的冠状动脉血流量在治疗1周后和4个月后均高于基线水平，心肌血流量改善早于血压下降，提示血管紧张素受体拮抗剂对改善心肌微血管功能有直接效果。PET心肌灌注显像是无创的评估心肌活力的重要方法，既可以对心肌代谢情况进行测定，也可以对心肌灌注和心功能进行评价，不足之处是空间分辨率不高，并且检查费用较高。

4　多层螺旋CT (multidetector computed tomography，MDCT)

MDCT对冠状动脉大血管的成像已经日臻成熟，目前也可以用于反映CMD。MDCT对微血管栓塞的成像为低密度信号影：当微血管存在栓塞，在MDCT显示最初5 min，由于微血管功能异常阻碍了对比剂渗透到该动脉病变区，从而在MDCT上该区域显示为低密度影，随后对比剂才能逐渐渗透到病变区，达到与周围心肌接近的密度信号水平，因此MDCT也能显示冠状动脉微血管的灌注水平[22]。一项最新的研究表明，采用不均匀增强模式的MDCT可以发现心肌梗死PCI术后微血管阻塞和预测心肌重构[23]。

5　心血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)

近年来CMR用于冠状动脉微血管疾病诊断得到发展。CMR有较好的空间和时间分辨率，且没有放射性。该方法是通过高速静脉注射造影剂，经快速扫描序列扫描后得到心肌灌注图像，检测纵轴迟缓(T1)的改变。心肌灌注情况采用spin-标记技术，通过检测造影剂注射前后相对心肌血容量联合左心室的形状和功能，对冠状动脉微血管进行评价[24]。心电门控技术和电影CMR可以在心动周期的不同时间点捕获图像，可对心功能进行评估；造影剂增强的CMR，通过在静脉内注射含钆的造影剂，可以用于评估心肌的存活，CMD时出现低信号增强，从而计算出无微血管再灌注的面积[25]。需要注意的是扭曲的冠状动脉、心肺运动均会影响CMR的结果，对于细小的微血管，MIR成像效果不佳，另外，体内有金属物体者为CMR检查的绝对禁忌证。

6　与冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)相关的评价CMD的方法

冠状动脉负责对心肌供氧，当心肌需氧量增加，冠状动脉会发生扩张，冠状动脉血流随即达到充血状态，这种冠状动脉相应血流增加的能力称为CFR，是评价冠状动脉微血管的重要指标。CFR是冠状动脉血流对扩血管物质反应的最大充血状态与基础状态下血流量之比，冠状动脉内血流储备的一致性减少能够间接反映冠状动脉微血管功能损害[26]。CFR参考范围为4～5，不同的检测方式会使CFR在参考范围内出现波动，但如果小于2则为异常[27]。当发生CMD，微动脉和毛细血管等阻力血管发生结构和功能变化，如X综合征、高血压心脏病、糖尿病、心肌病的患者，会出现CFR低于微血管正常者[26]。CFR目前可以通过多种无创及有创的方法量化，其中无创技术主要有经胸超声多普勒技术(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)和经食管超声多普勒技术(transesophageal Doppler echocardiography，TEDE)；有创技术主要有冠状动脉内多普勒技术(intracoronary Dopper，ICD)、热稀释法(thermodilution)、与CTFC相关的CFR(CFRCTFC)[28]。

6.1TTDETTDE是一种无创的评价CMD的方法，通过经胸超声心动图检查，可以显示心外膜冠状动脉和心肌内冠状动脉血流，静脉注射双嘧达莫或三磷腺苷(ATP)诱发冠状动脉最大充血，结合同时获得的冠状动脉多普勒血流频谱，即可以测定冠状动脉三支血管(左冠状动脉前降支、回旋支、右冠状动脉)的CFR[29]。TTDE不受胸部脂肪的影响，简便、无创。研究表明，TTDE测得的CFR与有创方法如ICD测得的CFR有良好的一致性[30]。在超声探头选择方面，左冠状动脉前降支和回旋支远端距离胸壁较近，建议选用高频探头，右冠状动脉距离胸壁较远，建议选用低频探头[31]。TTDE也有自身的局限性:其成像效果受到受检者呼吸及心脏运动的影响，只能建立在显像良好的冠状动脉基础上；其测量结果还受到超声探头和冠状动脉走行角度的影响；另外TTDE不能精确测量管腔面积，对管径<3 mm的血管分辨能力有限[31]。

6.2TEDETEDE直接经食管将超声探头置于心脏后，能避开胸壁组织和肺组织对其的干扰，主要观察冠状动脉近端直径在3～4 mm的血管的血流，可获得较好的冠状动脉开口及分支内血流显影[32]。YOUN等[33]发现，对于微血管性心绞痛患者，TEDE与平板运动试验Duke评分危险分层有很好的相关性，可以反映患者病情严重程度和病死率。TEDE的局限性是超声束与冠状动脉近端较大的夹角和心脏不停活动，使得清晰的频谱较难获得，可能造成测量结果的误差[28]；另外，由于TEDE仅能测定左主干以及冠状动脉三大主支近端的CFR，而很难测定其远端的CFR，限制了其评估冠状动脉血流的范围。

6.3ICD和热稀释法ICD和热稀释法均为有创测量CFR的方法。ICD通过测量超声波从红细胞发射回来的时间，测算血流速度，最大充血状态下血流速度和静息状态下血流速度的比值为CFR数值(CFRDoppl)。热稀释法通过压力导丝杆和导丝头端的温度传感器测量，经指引导管将3 ml室温0.9%氯化钠溶液快速静脉推注，导丝杆和导丝头端可以探测到0.9%氯化钠溶液温度变化，分别记录两条温度曲线，系统分析这两条曲线触发的时间差，计算出0.9%氯化钠溶液流动到达导丝头端的时间，即平均传导时间(mean transit time，Tmn)。在静息和充血时各重复3次，静息状态下的Tmn除以最大充血状态下的Tmn，就是CFR数值(CFRthermo)。通过ICD和热稀释法测得CFR数值换算公式为CFRthermo=0.84×CFRDoppl+0.17。

6.4CFRCTFC冠状动脉造影时，向冠状动脉内注入ATP，诱发冠状动脉微血管的最大充血反应，分别记录给药前后静息相校正的TIMI帧数(baseline CTFC，B-CTFC)与充血相校正的TIMI帧数(hyperemic CTFC，H-CTFC)，取其比值(B-CTFC/H-CTFC)即为CFRCTFC。研究证实，CFRCTFC与ICD测得的冠状动脉流速具有相关性[10]。

CFRCTFC反映的是整个冠状动脉系统即心外膜冠状动脉和微血管的功能，因此当心外膜冠状动脉存在明显狭窄时，CFRCTFC也会明显下降，此时不能代表冠状动脉微血管是否存在异常，只有在心外膜冠状动脉无明显狭窄的情况下，CFRCTFC下降才能反映了CMD。CFRCTFC测量受心率、血压影响，重复性不佳，相同患者多次测量的数值也可能存在偏差[34]。

7　微循环阻力指数(the index of microcirculatory resistance，IMR)

IMR是冠状动脉微血管两端的压力阶差与血流速度的比值，通过热稀释法测得，是当今反映冠状动脉微血管阻力的新兴指标。由公式IMR=(Pd-Pv)/f推导而出，Pd为远端血管内压力，Pv为中心静脉压，由于Pv≈0，故公式近似为IMR=Pd/f。假设血管管腔面积恒定，根据热稀释理论，血流与血管内注射指示剂平均传导时间呈反比，即f=K·(1/T)，T为传导时间，两公式结合，IMR=(Pd·T)/K，把常数K省略，可简化为IMR=Pd·T。IMR无法直接测量，需在诱发冠状动脉最大充血状态下，测量 3次Tmn，取其平均值，根据同时测得的Pd，与Tmn相乘便得出IMR。通常认为IMR小于25为正常，大于30为异常，25～30为灰色地带，微血管可能存在异常[35]。IMR现已经用于评估接受PCI的患者冠状动脉微血管的功能，并用于对PCI术后结果的预测。研究表明，PCI术前IMR大的患者，PCI围术期发生心肌梗死的可能性高[36]。FEARON等[37]研究发现，PCI术后即刻测量IMR大于40是冠心病患者因心力衰竭再住院治疗和死亡的独立预测因子。此外，HOOLE等[38]发现，急性心肌梗死患者PCI术前测得IMR较PCI术后IMR增大〔(21.2±7.9)与(33.0±23.7)，P=0.01〕，提示血栓抽吸对冠状动脉微血管造成的医源性损伤，其效果并不优于球囊扩张。PARK等[39]研究表明，急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后即刻IMR大于27和CFR小于2的患者冠状动脉微血管功能受损严重，3个月后的室壁运动功能恢复不佳，同时有较高的心脑血管不良事件发生率。IMR的优点是不受血流动力学改变的影响，也较少受到中到重度的心外膜血管病变的影响，重复性好，临床应用前景广阔[40]。

随着对冠心病研究的不断深入，已经发现CMD是许多心脏疾病一个重要病理生理机制，因此，及早发现CMD，对指导治疗和改善患者预后有重要的临床意义。相信在不久的将来，还会有更多的方法应用于冠状动脉微血管的诊断。

本文文献检索策略：

检索数据库为“万方数据知识服务平台”“PudMed”“ScienceDirect”“Springer”；中文关键词为“冠状动脉微血管”“冠状动脉微血管功能障碍”“TIMI血流分级”“校正的TIMI计帧法”“冠状动脉血流储备”等 ，英文关键词为“coronary microvascular dysfunction”“coronary flow reserve”“myocardial contrast echocardiography”“the index of microcirculatory resistance”“positron emission tomography”“multidetector computed tomography”“microcirculation”“TIMI flow grades”“TIMI myocardial perfusion grades”“corrected TIMI frame count”“multidetector computed tomography”“cardiac syndrome X”等；检索年限为1996—2016年；排除与冠状动脉微血管无关的文献。

作者贡献：徐冰撰写论文、成文并对文章负责，纪军、廖清池、邓敏、程铖进行资料收集整理；徐日新、谢勇进行质量控制；何胜虎进行课题设计及文章审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Diagnostic Methods of Coronary Microvascular Dysfunction

XUBing，HESheng-hu，XURi-xin，XIEYong，JIJun，LIAOQing-chi，DENGMin，CHENGCheng.DepartmentofCardiovascularMedicine，NorthernJiangsuPeople′sHospital，Yangzhou225001，China

Correspondingauthor：HESheng-hu，DepartmentofCardiovascularMedicine，NorthernJiangsuPeople′sHospital，Yangzhou225001，China；E-mail:yzhshys@163.com

Coronary microcirculation system plays an important role in myocardial blood flow,and its dysfunction may result in different degrees of coronary artery disease especially coronary heart disease,such as acute myocardial infarction with no or slow re-flow during emergency percutaneous interventional therapy and microvascular angina.The development of modern medicine has allowed new imaging technology to clearly display epicardial coronary arteries,but such technology cannot detect significantly small coronary arteries.Accurate discovery of coronary microvascular dysfunction is important for guiding cardiovascular disease treatment,improving clinical symptoms,and predicating prognosis.In recent years,many methods have been used to evaluate coronary microcirculation function,but none of these methods has been adopted as a golden standard.The present study reviews the research progress of these diagnosis methods.

Coronary circulation；Microvessels；Diagnosis；Review

江苏省卫生厅科研基金面上项目(H201354)

225001江苏省扬州市，江苏省苏北人民医院心内科

何胜虎，225001江苏省扬州市，江苏省苏北人民医院心内科；E-mail:yzhshys@163.com

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.023

2016-04-06；

2016-07-08)