参松养心胶囊整合调节心律失常的研究进展*

张军芳，魏 聪，王宏涛，常丽萍

(1．河北医科大学附属以岭医院，石家庄 050091;2．河北以岭医药研究院，石家庄 050035; 3．国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)，石家庄 050035; 4．河北省络病重点实验室，石家庄 050035)

参松养心胶囊整合调节心律失常的研究进展*

张军芳1，魏 聪2，3△，王宏涛2，4，常丽萍2

(1．河北医科大学附属以岭医院，石家庄 050091;2．河北以岭医药研究院，石家庄 050035; 3．国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)，石家庄 050035; 4．河北省络病重点实验室，石家庄 050035)

中医络病理论在探讨心律失常的病机与治疗方面提出了“整合调节心律失常药物干预新策略”，实现从“抗律”到“调律”的思维转变。在此理论指导下研发出的参松养心胶囊，其多种中药成分对心脏功能和电生理影响具有综合效应，可作用于多离子通道、非离子通道，进而改善心功能，抑制心房、心室电重构，发挥抗心律失常作用。故综述络病理论及其指导下研发的参松养心胶囊组方及其作用机制与临床应用，以期为临床更好地防治心律失常提供依据。

参松养心胶囊;心律失常;络病理论;整合调节

心律失常的发生是由于心肌供血不足或代谢紊乱、自主神经及内分泌调节紊乱等多种因素使心肌细胞自律性异常、冲动的形成或折返异常的临床常见病及并发症，严重威胁着患者身心健康及生存质量，越来越受到临床工作者的重视。鉴于许多非药物疗法临床应用的局限性，绝大多数患者仍依赖于药物治疗，研发抗心律失常的新药成为探讨心律失常防治的重要内容。参松养心胶囊是基于中医络病理论的指导，通过“温清通补、整合调节”治疗心律失常的中成药，现就其组方、作用机制与临床应用作一综述。

1 络病理论指导心律失常之病机与治疗

心律失常属于中医学“心悸”“怔忡”“胸痹”等范畴。脉络学说认为，心之气络与脉络相互协调，维持心脏正常搏动的频率和节律，以推动血液循行发挥濡养周身及心肌自身供血的作用，并提出心律失常“络虚不荣”的病机特点，指出气阴两虚为其发病之本，络虚不荣为基本病理环节，脉络瘀阻为重要影响因素［1］。

吴以岭院士以络病理论和脉络学说的核心理论“营卫承制调平”理论为指导，依据“益气养阴，活血通络，清心安神”的治法方针，研制出参松养心胶囊，实现从“抗律”到“调律”的思维转变，开辟了“整合调节”心律失常药物干预的新策略。全方以人参、麦冬为君药，桑寄生、山茱萸、丹参、黄连为臣药，酸枣仁、赤芍、土鳖虫、五味子、龙骨为佐药，甘松入心、脾经为使药，既补络中气血又通络脉瘀滞，使心之气血充盛，脉络通利，心神敛藏，从而恢复正常心律。

2 参松养心胶囊“快慢兼治、整合调节”的作用基础

心律失常可分为缓慢型和快速型，现代医学认为其发生机制不外乎心脏传导系统损害、退行性变以及心肌细胞自律性、触发活动和折返异常。随着心律失常机制研究的深入，心电生理学成为心律失常领域关注的重要方向。实验及临床药效的多项研究证实，参松养心胶囊可均衡降低心脏电生理并缩短心肌动作电位时间，提高心率并增强传导能力，调节自主神经系统［2］。同时在延迟室性心律失常出现时间、缩短室性心律失常持续时间和恢复时间都优于美西律［3］，可提高心脏室颤阈值，抑制冠状动脉结扎后容积负荷，增加导致的心室重构［4］，因此对快速型及缓慢型心律失常均有治疗作用。

2.1 心律失常发生的电生理学机制

心脏功能的正常发挥离不开心肌细胞周期性的有序收缩，心肌细胞的动作电位是心肌细胞收缩产生的，心脏电活动源于心肌细胞膜的除极与复极，离子通过细胞膜转运产生离子电流，使心肌细胞膜内外保持一定的跨膜电位。心肌细胞跨膜电位的周期性变化及顺序传导引起细胞有序收缩以发生冲动泵血。

目前研究较为成熟的离子通道有内向离子流和外向电子流。内向电离子流包括引起细胞除极的快速Na+流(INa)和与 Ca2+流有关的缓慢内向电流(ISi)、决定自律起搏活动的超极化激活的非特异性内向离子流(If);外向离子流包括起2、3期复极作用的内向整流通道(Iki)、4期复极钾延迟整流电子流(Ik)、1期复极的瞬间外向离子流(Ito)以及氯通道［5］。

2.2 参松养心胶囊的作用机制研究

现代医学对心律失常的研究已经从单一离子通道到多离子通道以及非离子通道进行深入研究。其中非离子通道是当前提出的新观点，即通过改善病因和逆转心室重构来抑制心律失常，这提示我们纠正心律失常最理想的是同时具备多离子通道作用和非离子通道作用的药物。

2.2.1 对多离子通道的阻滞作用 参松养心胶囊抗心律失常的作用是通过钠、钾、钙多离子通道的阻滞作用来实现的。运用全细胞膜片钳技术检测心室肌细胞Na+电流和L型钙通道电流，Li N等［6］实验证实，参松养心剂量依赖性降低Na+电流和L型钙通道电流的峰值，并延长动作电位持续时间(APD)，是参松养心发挥抗心律失常的可能作用机制之一，并对 Ica－L、IK1、Ito多离子通道具有阻滞作用，使肺静脉肌袖心肌细胞动作电位时程和有效不应期适当延长，抑制早期后除极和2相折返，对阵发性房颤起到有效治疗作用［7］。这种阻滞心脏多离子通道作用类似胺碘酮，使参松养心胶囊具有广谱的抗心律失常疗效，其阻滞Na+电流(INa)具有I类抗心律失常药作用，阻滞Ca-L电流(Ica－L)具有IV类抗心律失常药作用，阻滞膜延迟整流钾电流(IK)具有III类抗心律失常药作用，阻滞瞬时外向钾电流(Ito)具有奎尼丁样调节作用，阻滞内向整流钾电流(IK1)具有抑制心肌细胞自动除极作用，因此参松养心能够作用于多离子通道而延长动作电位复极时间，减少致心律失常的副作用，并具有独特的抑制2相折返的作用［8-9］。

2.2.2 对非离子通道的调节作用 临床与基础研究提示，参松养心胶囊增加窦房结P细胞兴奋性，缩短窦房结传导时间，改善窦房结恢复时间和传导功能［10-11］。通过抑制窦性心动过缓患者的迷走神经张力和相对提高交感神经张力以调节植物神经系统的平衡［12］，缩短心房、房室结、心室绝对不应期，改善心脏传导，加快基础心率［13］;可缩短心肌细胞动作电位时间但不改变其形态，为提高心率而不导致心律失常提供实验依据［14］。另外研究发现，该药可减轻垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血损伤［15］，并通过调节C-myc和Bcl-2抑制心肌细胞凋亡［16］。心脏的结构重构可影响心脏的电生理功能，柴松波等［17］研究结果显示，参松养心可提高室颤阈值除与作用于心肌细胞膜的多种离子通道有关外，还可能通过抑制心室重构而改善其电生理的基质。

诸项研究证实，复方中药参松养心胶囊具有多靶点整合调节心律失常的特点。本药经过处方的优化组合与纯化工艺的提高［18］，更好地发挥阻抑多离子通道、纠正快速型心律失常(室早、房颤)和改善窦房结功能、治疗缓慢型心律失常这一快慢兼治的独特优势。

3 参松养心胶囊的临床研究

3.1 循证医学研究证实参松养心胶囊“快慢兼治”的确切疗效

3.1.1 治疗室性早搏 Zou J G等［19］研究者采用随机双盲、多中心的研究方法观察了非器质性室早188例，器质性室早671例，分别以安慰剂及美西律为对照，结果显示非器质性室性早搏参松养心组总有效率达74.2%，参松养心组室早次数与治疗前比较显著降低;对于器质性室性早搏，参松组总有效率亦明显优于美西律组。参松养心胶囊治疗组室性早搏疗效、心电图疗效和中医证候疗效优于对照组，明显减少冠心病室性早搏，改善心肌缺血程度［20］。

3.1.2 治疗阵发性房颤 Wang A H等对349例阵发性房颤患者进行随机双盲临床研究试验，结果显示参松养心组有效率达62.3%，与普罗帕酮组、参松养心加普罗帕酮比较差异有统计学意义，且参松养心组中医症状优于普罗帕酮组［21］。参松养心可改善永久性房颤患者生活质量和运动耐量［22］，抑制MMP-9水平可能是其显著降低房颤发作频度、治疗阵发性房颤的机制之一［23］。参松养心胶囊对阵发性房颤患者房颤复发亦有一定的防治作用，可使房颤P波离散度减小，显著降低hsCRP和IL-6水平［24］。

3.1.3 治疗缓慢性心律失常 金振一等［25］的一项随机双盲临床研究结果表明参松养心胶囊治疗窦性心动过缓有明显疗效，总有效率显著优于安慰剂组。对于伴有缓慢心律的室早患者，参松养心胶囊可显著改善临床症状、减少早搏发生，但不减慢心率［26］。

3.2 其他

参松养心胶囊通过荣养心之气络达到调节心脏传导功能，调节自主神经及中枢神经功能治疗急性脑卒中所导致的脑心综合征［27］，能够改善慢性心力衰竭患者心功能，降低再住院率［28］。谭劼等［29］观察到其治疗心脏神经官能症疗效优于传统的倍他乐克或安定。通过降低血小板聚集率、纤维蛋白原含量及心律失常发生率，改善冠心病心绞痛患者的临床症状［30］，并对更年期综合征、失眠［31-32］以及低血压性眩晕亦有疗效［33］。

何穗智等［34］从MEDLINE、PubMed、CNKI等电子资料数据库(2005～2007)以 ShensongYangxin、Shensongyangxin、SSYX、Mexiletine、Coronaryheartdisease、VPB以及参松养心胶囊、慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克、室性早搏、心律失常等检索词进行检索，符合条件的参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇中筛选与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇，涉及参松养心组1609例，西药对照组1404例。共有3013例进行系统评价Meta分析，结果显示参松养心胶囊临床疗效和心电图疗效优于西药，且无心脏不良反应。疗效方面，参松养心胶囊优于美西律、心律平，但与胺碘酮比较差异无统计学意义。

4 安全性评价

参松养心胶囊作为新药进行临床安全性研究，接受治疗的403例冠心病室性早搏患者未见明显不良反应。循证医学Meta分析安全性评价显示，参松养心胶囊组致心律失常发生率明显低于心律平和胺碘酮，胃肠道不良反应发生率与西药比较差异无统计学意义［35］。小鼠口服最大给药量为临床用量524倍的急毒实验以及大鼠以临床人用量20、40、80倍灌胃给药进行长毒实验均未见毒副反应。

综上所述，参松养心胶囊含有多种中药成分，对心脏功能和电生理的影响具有综合效应，可作用于多离子通道、非离子通道来改善心功能，抑制心房、心室电重构，发挥抗心律失常作用。“快慢兼治、整合调节”为中医药防治心律失常提供了一种有效的治疗途径。

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R541．7

A

1006-3250(2016) 01-0144-03

2015-04-26

国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2012CB518606)

张军芳(1982-)，女，河北人，医学博士，从事中西医结合心血管疾病的临床与研究。

△通讯作者:魏 聪，E-mail:weitcm@163．com。