巨噬细胞与肾脏损伤的研究进展①

牛志国 黄青松 曹 旗

(新乡医学院医学检验学院免疫学研究中心 河南省分子诊断与医学检验技术协同创新中心，新乡453000)

·专题综述·

巨噬细胞与肾脏损伤的研究进展①

牛志国 黄青松 曹 旗②

(新乡医学院医学检验学院免疫学研究中心 河南省分子诊断与医学检验技术协同创新中心，新乡453000)

巨噬细胞在肾脏炎症损伤与纤维化过程中发挥重要作用。巨噬细胞具有高度异质性，肾病类型不同，肾内局部微环境不同，巨噬细胞的表型与功能也不同。肾脏坏死组织、炎症损伤或病原相关模式分子诱导的促炎型巨噬细胞可加重肾脏的炎症损伤和纤维化；而炎症组织中的凋亡细胞和抗炎因素则可诱导抗炎型巨噬细胞产生，调节肾脏的修复与再生。本文论述了几种急性和慢性肾病中，不同表型的巨噬细胞在肾脏炎症损伤和纤维化过程中的作用。了解肾脏局部微环境的改变及决定巨噬细胞表型和功能改变的因素，可为肾病患者提供一条新的以细胞或细胞因子治疗为基础的生物替代疗法。

1 巨噬细胞的分类及高度的异质性

巨噬细胞属于单核吞噬细胞家族，起源于骨髓中的髓系祖细胞。巨噬细胞不仅是固有免疫的重要成员，而且也参与适应性免疫应答，其在体内平衡、免疫监视、组织损伤与修复中发挥重要功能[1]。研究证明胚胎期巨噬细胞可分化为组织固有巨噬细胞[2,3]，根据解剖位置，巨噬细胞又被称为朗格汉斯细胞、枯否细胞、小胶质细胞和破骨细胞等[4]。肾脏一旦发育，肾内即出现巨噬细胞，并且集落刺激因子1(CSF-1)可加速肾单位的形成，说明胚胎期巨噬细胞能促进肾脏的发育。肾脏感染或损伤时，随着局部微环境的改变，巨噬细胞的表型和功能也发生改变[5]。

根据功能，巨噬细胞分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞即经典激活的巨噬细胞，由LPS或IFN-γ诱导生成，可产生大量的促炎介质，调解机体的抗菌和抗肿瘤免疫；M2型巨噬细胞即选择性激活的巨噬细胞，由Th2细胞因子(如IL-4或IL-10)诱导生成，具有抗炎、抗寄生虫感染、促进创伤修复以及纤维化形成的作用[6]。M2型巨噬细胞分为三个亚型：M2a型，主要由IL-4或IL-13诱导产生；M2b型，由IL-1β或LPS诱导产生；M2c型，由IL-10、TGF-β或糖皮质激素诱导产生[7]。根据激活方式和功能，巨噬细胞分为经典激活型(M1型)、创伤修复型(M2a型)和调节型(M2c型)。然而，体外巨噬细胞的分类并不能完全反映它们在体内的真实表型。最近，Anders等[8]根据巨噬细胞在肾病不同阶段的作用提出体内巨噬细胞分为4种类型：即促炎型、抗炎型、促纤维型和纤维水解型。体内巨噬细胞的表型仅代表特定阶段局部微环境内激活的表型，在肾脏炎症损伤、纤维化和修复的不同阶段，为了适应局部微环境的改变，巨噬细胞的功能可能发生改变，从而表现出不同的表型。肾固有巨噬细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞在肾脏免疫力、稳态和修复等方面的功能不同，最近研究证明组织内固有巨噬细胞能在局部微环境中维持自我平衡，而不需单核细胞的浸润[9]。肾脏病变时肾内固有巨噬细胞表现出异质性，M1型巨噬细胞存在于各种类型肾病中[8]，而M2型巨噬细胞仅存在于急性肾损伤(如缺血性的肾脏)，不存在于慢性肾病[10]。在肥胖相关性炎症模型中，脂肪组织内的M2a型巨噬细胞可转变为M1型[11]；修复阶段把IFN-γ诱导的M1型巨噬细胞回输给小鼠后可转变为M2型；体外共培养表明，肾小管细胞衍生因子可诱导巨噬细胞表型的改变，以上结果表明肾脏局部微环境决定了巨噬细胞的表型。

2 巨噬细胞在肾脏炎症损伤中的作用

2.1 促炎型巨噬细胞加重肾脏炎症损伤 巨噬细胞在肾脏炎症损伤中具有致病作用。研究发现，肾小球肾炎患者肾损伤的严重程度与巨噬细胞渗透的多少有关，表明巨噬细胞在人类肾病中具有致病作用[12]。急性缺血再灌注损伤(IRI)和单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠，用氯膦酸二钠脂质体(LC)损耗巨噬细胞能显著减轻肾损伤，表明巨噬细胞在动物肾病中也具有致病作用[13]。急性肾损伤早期，中性粒细胞和NK细胞渗透显著增加，随即单核细胞也渗入肾内并分化为巨噬细胞，加重肾小管损伤[14]。感染期间，肾间质微环境由微生物病原体相关分子模式(PAMPs)和坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMPs)所调控[15]。模式识别受体识别PAMPs，激活肾内巨噬细胞和肾实质细胞，分泌促炎性细胞因子和趋化因子，抵御病原体，但同时也使非特异性组织受损；而DAMPs主要参与无菌性肾损伤巨噬细胞的渗透[16]。Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)作为PRR的一种，同时调节固有免疫应答和适应性免疫应答，TLRs可识别多种病原体成分，如脂多糖、肽聚糖和病毒RNA等，激发巨噬细胞吞噬病原体，随之激活补体，并产生多种细胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α，从而介导肾组织损伤。IRI早期肾细胞释放的双糖链蛋白多糖(富含亮氨酸)，通过TLR4和TLR2激活巨噬细胞，活化NF-κB，从而促进炎症因子的表达[17]。体内浸润性Th1细胞和NK细胞分泌的IFN-γ、TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等炎症因子激活促炎型巨噬细胞，其活化后分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23、ROS和其他炎症介质[18]，TNF-α又可诱导细胞凋亡，激活肾脏中的细胞因子和趋化因子，加重肾损伤[19]；IFN-γ、TNF-α和脂多糖(LPS)在体外也可诱导M1型巨噬细胞活化，这一正反馈见于肾脏IRI、抗肾小球基底膜肾小球肾炎、顺铂肾毒性、阿霉素肾病、狼疮性肾炎、肾移植损伤等[20]。

2.2 巨噬细胞在几种常见肾病中的作用 肾脏IRI是由固有免疫和适应性免疫参与的炎症性疾病[21]。巨噬细胞是肾缺血后渗入外髓部的主要细胞，表达单核细胞趋化因子受体[22]。单核细胞表面的C-C趋化因子受体2(CCR2)是单核细胞趋化蛋白1(MCP-1/CCL2)的受体。CCL2/CCR2是单核细胞向炎症部位迁移的主要通路。CCR2敲除小鼠肾脏IRI 24 h后，单核细胞向肾脏的迁移明显减少，肾损伤明显减弱，表明巨噬细胞可加重急性期肾脏IRI[22]。在IRI早期，肾血管内皮细胞和肾小管上皮细胞产生细胞因子和趋化因子，活化树突状细胞(Dendritic cell，DC)，启动固有免疫和适应性免疫，导致巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴细胞等免疫细胞迁移到缺血后肾脏[22]。促炎型巨噬细胞通过分泌促炎因子、招募中性粒细胞、诱导上皮细胞凋亡而促进IRI。小鼠肾脏IRI早期，给药LC损耗巨噬细胞可保护肾脏，表明LC治疗后，肾内可能出现保护型巨噬细胞[23]。体外诱导的M1型巨噬细胞回输给小鼠，可加重肾损伤，显示M1型巨噬细胞在IRI中具有致病作用[24]。Lee等[24]发现，在肾脏IRI 48 h内聚集在肾脏的巨噬细胞是M1型，48 h以后则为M2型，即在肾脏IRI修复期，M1型将转换成M2型；IRI早期M1型巨噬细胞的损耗减轻肾脏损伤，而修复阶段活化的M2型巨噬细胞产生IL-10和TGF-β等抗炎因子，诱导Foxp3+Treg细胞分化，增加肾脏基质合成，参与肾脏IRI修复。抗肾小球基底膜(GBM)肾炎中，巨噬细胞显示促炎性，加重肾小球肾炎。研究证实，巨噬细胞在肾小球的聚集是与抗GBM抗体直接反应的结果，抗巨噬细胞血清可抑制巨噬细胞的聚集，从而抑制肾小球肾炎的进展[25]。氯膦酸盐可引起抗GBM肾炎中巨噬细胞损耗，致使其分泌的TNF-α和IL-1β大量减少，从而减轻肾损伤，表明促炎型巨噬细胞是通过释放促炎因子引起肾小球损伤的。促炎型巨噬细胞的作用通过过继转移得到了进一步证实。Ikezumi等[26]发现，过继转移IFN-γ刺激的促炎型巨噬细胞可调节细胞增殖，引起蛋白尿；而过继转移Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂刺激的巨噬细胞能显著减轻蛋白尿和肾小球细胞的增殖。慢性抗GBM肾炎模型中，早期或晚期使用JNK抑制剂治疗均可改善肾功能，减轻肾小球与肾小管间质的损伤[27]。因此，抗GBM肾炎内，巨噬细胞主要通过JNK途径调节肾损伤。最近发现，抑制巨噬细胞集落刺激因子受体可消除肾小球内巨噬细胞的浸润和炎症分子的表达，表明肾小球内浸润的巨噬细胞是促炎性的。抗GBM肾炎中，下调M1型巨噬细胞相关的细胞因子或上调M2型巨噬细胞相关的细胞因子都可调节他汀类药物的免疫调节作用[28]。这些研究表明，肾小球固有巨噬细胞是治疗肾小球肾炎的潜在靶标。顺铂是一种重要的抗肿瘤药物，广泛用于治疗实体瘤，但它具有肾毒性，可引起急性肾小管坏死和肾炎。顺铂引起肾损伤的严重程度与肾间质巨噬细胞的数量呈正相关，表明顺铂能诱导肾内巨噬细胞的致病作用[29]。顺铂引起肾近端小管上皮细胞坏死与凋亡，诱发肾炎。顺铂引起的肾损伤中，巨噬细胞易和不同TLR配体(如PAMPS和DAMPS)结合，产生大量的NO和促炎因子，增强NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，加重肾脏炎症。体外试验证明，顺铂能增强巨噬细胞内TLRs及相关信号分子的表达[30]。Ramesh等[31]发现P38/MAPK的活性受抑制后，巨噬细胞分泌TNF-α减少，顺铂的肾毒性减弱。罗格列酮(PPARγ的兴奋剂)和α-硫辛酸(抗氧化剂)可减少肾间质巨噬细胞的浸润，减轻肾功能紊乱和肾小管损伤[24]。这些数据表明促炎型巨噬细胞可加重顺铂诱发的急性肾损伤。阿霉素肾病(AN)是龋齿类动物慢性肾病的模型，反映了人类原发性局灶性节段性肾小球硬化症的特点。在此模型中，巨噬细胞浸润引起肾小球和肾间质损伤。阻塞CCR1、CCL2或CCL5可引起AN小鼠肾内巨噬细胞显著减少，肾小球和肾间质损伤明显减轻，提示巨噬细胞在AN的发展中至关重要[32]。Cao等[33]首次报道了巨噬细胞在AN中具有致病作用，巨噬细胞的损耗可减轻肾功能损伤，体内活化的M1型巨噬细胞或AN肾内的促炎型巨噬细胞过继转移给AN鼠，可加重AN鼠的肾损伤；Cao等[34]还发现IL-25在体内可诱导抗炎型巨噬细胞产生，有效减轻AN的肾损伤。最近，Wyburn等[35]发现中性结合蛋白激活的巨噬细胞可以产生IL-18，减轻肾间质炎症、组织损伤和肾功能紊乱，抑制AN的发展。这些研究表明体内促炎型巨噬细胞是治疗慢性肾病的靶点，为慢性肾病的治疗提供了新的治疗策略。免疫复合物的沉积和炎症细胞的浸润可引起狼疮性肾炎(LN)肾损伤。肾内巨噬细胞产生的促炎因子(如IFN-γ)与自身反应性T细胞相互作用，调节LN的进展。OX40L、CD80和CD86是LN发病或缓解的标志，这些分子在肾内浸润巨噬细胞的表达增强。在MRL/lpr小鼠，通过阻塞CCL2/CCR2或损耗集落刺激因子1(CSF-1)验证了促炎型巨噬细胞在LN中的致病作用[36]。患LN的MRL/lpr小鼠，肾小管上皮细胞内CSF-1的表达明显增强；而CSF-1缺失可显著减少巨噬细胞浸润，减轻肾损伤[36]。M2b型巨噬细胞表达的抗炎分子(如IL-10和骨调素)可缓解LN[32]。在NZB/NZWF1小鼠，LC引起肾巨噬细胞损耗，抑制肾小球的增殖性病变、消除新月体的形成。M2b型巨噬细胞可促进聚乙烯(I:C)诱导的LN组织修复。最近研究表明，慢性LN肾内F4/80hi型巨噬细胞既表现促炎性又表现抗炎性，因此，巨噬细胞M1/M2的极化不能解释慢性LN[37]。

2.3 抗炎型巨噬细胞调节肾脏的修复和再生 巨噬细胞在创伤愈合﹑组织修复和再生过程中非常重要。巨噬细胞参与组织再生，并可转换成其他类型的细胞(如神经细胞、血管内皮细胞和肌肉细胞)；能够分泌外泌体，使受损细胞恢复；参与干细胞和祖细胞的形成，若在受损组织中缺失巨噬细胞，干细胞和祖细胞则不能繁殖和分化[38]。促炎型巨噬细胞通过分泌炎症介质和肾细胞相互作用而促成肾病的发生与发展。然而，越来越多的证据表明巨噬细胞在肾病康复阶段主要起修复作用，以IRI最典型[39]。肾病康复阶段巨噬细胞的缺损与肾炎的持续、受损肾小管细胞的增殖及组织修复有关[13]。从炎症损伤到组织修复和重建，巨噬细胞所扮演的角色还不完全清楚。局部微环境内DAMPS和PAMPS的减少或凋亡细胞的增加可能会引起肾内巨噬细胞表型的改变[40]。调节性T细胞(Treg细胞)分泌IL-10和TGF-β，抑制效应性T细胞，促进抗炎型巨噬细胞产生，抗炎型巨噬细胞能吞噬并清除凋亡细胞和坏死细胞，减轻肾损伤，参与基质重构和组织修复[41]。体内，类固醇类药物诱发抗炎型巨噬细胞而减轻肾损伤[42]。小鼠IRI 48～72 h，用LC损耗巨噬细胞可引起肾脏的持续性损伤；骨调素敲除小鼠，巨噬细胞的招募被抑制，肾间质纤维化减弱，说明巨噬细胞参与IRI晚期肾脏的修复[43]。肾缺血后巨噬细胞表现为抗炎性有两个原因：一是巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬起一定的抗炎作用；二是肾脏局部微环境中多重信号决定的抗炎作用。IRI小鼠肾小管上皮细胞产生的GSF-1刺激肾内巨噬细胞向M2型极化，有助于肾脏的修复和再生。抗炎型巨噬细胞也可由凋亡细胞衍生因子诱导产生，Sola等[44]证明凋亡细胞衍生的鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)能使IRI小鼠肾内巨噬细胞向修复型极化。IRI修复阶段，抗炎型巨噬细胞产生的S1P依赖的嗜中性粒细胞相关的脂质运载蛋白(NGAL/Lcn-2)调节组织再生，加速肾小管上皮细胞的增殖。然而，对IRI小鼠体内抗炎型巨噬细胞衍生的修复分子报道还很少。Lin等[45]发现，IRI小鼠肾内巨噬细胞衍生的Wnt7b可促进上皮细胞增殖、基膜修复和肾脏再生；肾内修复型巨噬细胞分泌的几丁质酶样蛋白BRP-39，通过激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶(P13K/AKT)信号通路，抑制肾小管细胞凋亡，促进肾组织再生[46]。亚铁血红素氧合酶1(HO-1)是表达于肾巨噬细胞、具有抗炎作用的保护性酶，若表达增高则修复肾脏IRI，表达下调则加重肾脏IRI[23]。总之，急性肾损伤过程中巨噬细胞经历了从促炎型到抗炎型的转变。但M2b型巨噬细胞所依赖的信号通路或其衍生的修复分子需要更深入的研究。巨噬细胞在体内具有抗炎性，已用于IRI的细胞生物治疗。肾脏I/R损伤时，缺血后回输已转染IL-10的巨噬细胞可减少促炎因子的产生，减少微血管内血小板的沉积，减轻肾小管损伤，保护肾功能[47,48]。表达IL-10的巨噬细胞对肾脏的保护作用主要依赖于脂质运载蛋白2，脂质运载蛋白2在铁存在时可抑制肾小管细胞的凋亡，促进其增殖。HO-1是一种抗炎性酶，在各种肾损伤模型中都具有抗炎作用[49]，HO-1过表达的巨噬细胞具有抗炎性，产生IL-10增多，对凋亡细胞的吞噬增强[48]。Ranganathan等[50]发现，体外神经生长因子1通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)诱导M2型巨噬细胞极化[50]，将神经生长因子1处理过的巨噬细胞过继转移入IRI小鼠，可抑制肾炎、保护肾功能[51]。总之，凋亡细胞和抗炎介质引起的微环境改变可阻止促炎型巨噬细胞的产生或促进抗炎型巨噬细胞的产生，有助于组织的修复与再生。

3 巨噬细胞在肾纤维化中的作用

肾纤维化发生在肾脏的修复被抑制或不充分时，是肾病康复的二级指标。传统上认为，巨噬细胞是促进肾纤维化的核心成员；然而，最近表明浸润性巨噬细胞在阻塞性肾病中具有抗纤维化作用。肾细胞受损导致血液中的单核细胞向肾间质渗透，并随不同的局部微环境极化为M1或M2型巨噬细胞。M1型释放炎症介质(如TNF-α和ROS)，引起组织炎症和随后的肾纤维化；而M2型则释放抗炎症介质(如IL-10和TGF-β)，抑制肾脏炎症，但促进肾纤维化。小鼠肾脏中巨噬细胞主要存在两个亚群：即F4/80+CD11c-和F4/80+CD11c+细胞。虽然一直认为CD11c是树突状细胞的标志，但这两个亚群显示巨噬细胞的主要特征和功能。它们在肾内的分布不同，F4/80+CD11c-巨噬细胞弥散于整个肾脏，而F4/80+CD11c+巨噬细胞仅分布于皮质，髓质无分布。相比之下，F4/80+CD11c+巨噬细胞产生更多的NO和IL-10，具有更强的吞噬能力[33]。这些结果表明巨噬细胞具有位点特异性功能，对肾病可起保护作用，也可起破坏作用。单侧输尿管结扎术(UUO)是研究肾纤维化的典型模型。UUO前24 h给药LC损耗小鼠巨噬细胞，可减轻肾小管细胞凋亡和肾纤维化，表明早期巨噬细胞的浸润可促进肾纤维化[53]。同样，UUO小鼠给药LC选择性损耗F4/80+巨噬细胞和F4/80+树突状细胞，可降低TGF-β的水平，减弱肾小管细胞凋亡和肾纤维化[50]。CD11b-DTR阻塞性肾病小鼠，单核细胞系损耗可减弱肾纤维化；而CD11c-DTR阻塞性肾病小鼠，肾纤维化则由树突状细胞的损耗而减弱。这些研究表明，F4/80+巨噬细胞或树突状细胞在输尿管阻塞小鼠肾纤维化的发展过程中起关键作用。然而，UUO中巨噬细胞促纤维化的机制还不清楚。Braga等[54]发现M2型巨噬细胞可通过MyD88通路促进UUO小鼠肾纤维化；受损组织释放的介质通过Toll样受体(TLRS)和MyD88信号通路激活浸润的巨噬细胞，促进肾纤维化；UUO中，肾脏固有巨噬细胞产生的半乳糖凝集素3可激活肌成纤维细胞，促进肾纤维化[55]；UUO早期，肾小管上皮细胞(TECs)是MMP-9的主要来源，晚期，TECs、巨噬细胞和肌成纤维细胞都可产生MMP-9，LPS或IFN-γ激活的M1型巨噬细胞产生大量的MMP-9，MMP-9通过β-连环蛋白增加肾小管细胞的EMT[56]；Tan等发现MMP-9参与上皮间叶细胞的转换(EMT)，促进肾纤维化；联合阻断MMP-2/MMP-9或单独阻断MMP-9都明显减轻肾小管细胞的EMT，减轻肾纤维化。然而这些对EMT的研究都是在体外进行的，体内肾纤维化过程中是否存在EMT仍存在争议[57]。最近研究显示，UUO肾间质巨噬细胞的数量与纤维化的程度呈负相关，说明在阻塞性肾病恢复阶段，浸润性巨噬细胞具有抗纤维化作用。Nishida等[58]证明，UUO模型14 d后肾间质巨噬细胞显示抗纤维化作用；他们还发现，肾内巨噬细胞表面的血管紧张素Ⅱ1型受体(Agtr1)和血管紧张素Ⅱ结合能影响巨噬细胞的数量和活性，减弱肾纤维化。UUO晚期，用环磷酰胺损耗巨噬细胞可进一步证明间质巨噬细胞的抗纤维化作用。UUO间质巨噬细胞抗纤维化作用的机制是目前研究的焦点。Lopez-Guisa等[59]证明，甘露糖受体2(Mrc2)是巨噬细胞和肌成纤维细胞表面受体，可结合内在胶原。UUO中，Mrc2表达上调可活化溶酶体胶原转化而减弱肾纤维化；Mrc2缺陷导致肾纤维化明显恶化。在uPAR-/-巨噬细胞缺失清道夫受体，促纤维化分子的清除延迟，导致UUO晚期的肾纤维化[60]。总之，这些数据表明UUO模型中巨噬细胞促纤维化与抗纤维化之间的平衡是阶段依赖性的，肾纤维化是肾脏损伤和巨噬细胞浸润的结果。促炎型(M1)和抗炎型(M2)巨噬细胞分别促进或减弱肾损伤，间接或直接影响肾纤维化的程度。晚期修复阶段，巨噬细胞也许是促纤维化型，直接诱导肾纤维化；也许是抗纤维化型，直接阻止肾纤维化。CKD体内巨噬细胞究竟是促纤维化还是抗纤维化还有待明确地论证。

4 机遇和挑战

巨噬细胞有多种分类体系，但这些分类体系的适用性尚需要在人类肾病中经受考验。虽然JNK、MAPK和NF-κB等转录因子参与M1型巨噬细胞的调控，C/EBPβ、PPARγ、IRF和STAT家族参与M2型巨噬细胞的调控[61]。但调控巨噬细胞表型、功能、纤维化和抗纤维化的主要基因尚不清楚。最近，用IL-4Ra敲除的LysMCre小鼠揭示了慢性血吸虫病中M2型巨噬细胞的不同亚群[62]，可用同样的策略确定肾内巨噬细胞的其他转录调控元件。促炎型巨噬细胞可作为治疗炎症和纤维化的靶点。Cao等[63,64]已证明体外M2a和M2c型巨噬细胞是抗炎型的，可减轻肾损伤。然而，巨噬细胞在体外是否可被诱导为抗纤维化型，且体内如何诱导修复型巨噬细胞尚需深入的研究。巨噬细胞是直接通过细胞融合、类型转换、外泌体分泌还是间接影响干细胞和祖细胞的增殖和分化而促进肾细胞的增殖尚未定论，这些问题需要进一步研究。深入研究这些问题，可为慢性肾病寻求特异的治疗靶点。

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[收稿2015-09-02 修回2016-03-10]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.026

①本文为国家自然科学基金(No.81200506、81570624)、河南省教育厅自然科学基金项目(14A310015)和新乡医学院青年基金培育项目(No.2014QN129)。

牛志国(1979年-)，男，硕士，副教授，主要从事感染免疫的研究，E-mail：niuzhiguo@xxmu.edu.cn。

及指导教师：黄青松(1978年-)，女，博士，副教授，主要从事肾脏免疫的研究，E-mail：huangqingsong@xxmu.edu.cn。 曹 旗(1978年-)，男，博士，特聘教授，澳大利亚悉尼大学高级研究员，主要从事巨噬细胞与肾脏炎症的研究，E-mail：qi.cao@sydney.edu.au。

R392.12

A

1000-484X(2016)12-1840-07

②澳大利亚悉尼大学肾脏移植中心，悉尼2002。