阿伦单抗治疗多发性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

谢沁芳　王满侠

(兰州大学第二医院神经内科，兰州730030)

阿伦单抗治疗多发性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

谢沁芳王满侠①

(兰州大学第二医院神经内科，兰州730030)

[摘要]目的：评价阿伦单抗治疗多发性硬化的有效性及安全性。 方法：通过检索Pubmed、EMBASE、Cochrane图书馆以及其他电子数据库获取文献，时间为2015年2月截止。使用检索关键词“多发性硬化”、“multiple sclerosi”、“MS”以及药名“阿伦单抗”、“alemtuzumab”。两名作者独立检索以及提取数据。使用RevMan5.3软件对提取资料进行统计分析。 结果：共3个试验1 695名患者纳入研究。阿伦单抗在钆增强病变的数量(Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01)、持续残疾累积概率(Or=0.51，95% CI=[0.38，0.69],P<0.000 1)以及疾病复发率(Or=0.42，95% CI=[0.34，0.52],P<0.000 1)方面均优于干扰素。但在T2信号新病灶数量(Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11)上阿伦单抗与干扰素的疗效无明显差异。在安全性方面，阿伦单抗与干扰素在治疗过程中发生严重不良反应的概率无明显差异(Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99)，但阿伦单抗更易出现一般不良反应(Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001)。 结论：这篇Meta分析结论显示，临床疾病参数以及其他疾病活动指标表明阿伦单抗治疗多发性硬化比干扰素更为有效。同时，阿伦单抗的安全性也在可接受范围。

[关键词]多发性硬化；阿伦单抗；Meta分析；有效性；安全性

多发性硬化概况：多发性硬化(MS)是一种慢性的，与免疫相关的中枢神经系统疾病。它的病理损伤主要表现为：炎症、脱髓鞘、轴索变性、神经元缺失以及胶质增生。它以多发病灶、缓解、复发病程为特点，好发于视神经、脊髓和脑干，多发病于青、中年，女性较男性多见。在西方多发性硬化是在年轻人中引起残疾的非外伤性的最常见因素之一。多发性硬化的发病机理尚不清楚，但它同其他许多自身免疫性疾病相同，受遗传基因、环境以及感染因素的影响[1]。目前的资料支持多发性硬化是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。同时遗传因素和坏境因素在多发性硬化的发生发展中也起到一定作用。

药物治疗现状：虽然目前对于多发性硬化的治疗有疗效，疾病得到控制，但它仍是不可治愈的疾病，目前的各种治疗药物只能缓解症状以及延缓病情发展[2]。1993年，疾病修饰治疗被引用来治疗多发性硬化，目前治疗的一线药物有干扰素和醋酸格拉替雷。同时有许多其他药物已获批准或正在进行临床试验阶段。在这些新药中，单克隆抗体的疗效很值得注意。在过去十年中单克隆抗体被应用来治疗多发性硬化，其中很多临床试验证明单克隆抗体的效果令人惊喜。目前被用来研究的治疗多发性硬化的单克隆抗体主要有：那他珠单抗、阿伦单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗等，其中那他珠单抗已经在2006年获得FDA(Food and Drug Administration：食品及药物管理局)批准上市。

阿伦单抗概况:阿伦单抗是人源化抗CD52单抗。CD52是存在于B淋巴细胞、T淋巴细胞以及单核细胞的细胞表面分子，它不存在于浆细胞和血液的前体细胞[3]。阿仑单抗以 T 细胞与 B 细胞表面的 CD52 蛋白为靶点。两个周期的治疗将会暂时消除这些细胞。两种细胞随后再生时在免疫反应下发生转化，如此以致自身免疫对神经系统中髓鞘纤维的攻击关闭或至少在大多数患者中降低。近期阿伦单抗被FDA批准可用于多发性硬化的治疗，但一般情况下是作为一种三线治疗药物使用。 本研究采用Meta分析的方法评价阿伦单抗治疗多发性硬化的有效性及安全性，以期为本药的安全使用提供借鉴。

1资料与方法

1.1资料

1.1.1纳入标准①研究对象为确诊为MS的患者,MS采用McDonald等[4]标准作为诊断标准；②研究方法为前瞻性的随机对照研究；③对照组必须是应用干扰素治疗；④原始文献需明确报告了疗效的评判标准，且提供各治疗组人数及结局变量(新病灶增加或扩大率、复发率、不良反应中任一项即可)的例数；⑤原始资料为已公开发表的文献。

1.1.2 排除标准①数据不完整、无法利用的文献；②样本量 <10 或无法从文献中得出各研究结果样本量的文献；③重复发表的文献；④动物实验；⑤患者为儿童。

1.2方法

1.2.1文献检索以“阿伦单抗”、“多发性硬化”为关键词或自由词检索中国生物医学文献数据库及中国期刊全文数据库。以“Alemtuzumab”,“multiple sclerosis”,“MS”为关键词或自由词检索Pubmed、Cochrane图书馆及西文生物医学期刊文献数据库。检索年限截止到2015年2月，起始年限不限。再通过手工方式筛查纳入文献的参考文献。

1.2.2资料提取与质量评价2 名人员分别独立对纳入的文献进行资料提取及质量评价，意见不一致时经讨论决定。从各文献提取的内容包括：标题、第一作者、发表时间、病人年龄、性别、样本量、EDSS平均值、2年复发率、给药方法、疗程、失访率、T2信号新病灶数量、钆增强病变的数量、复发率、不良反应、试验质量(随机分配的方法、随机方案的隐藏、盲法的描述与合理性以及退出失访的情况)。

1.3统计学分析使用RevMan5.3软件对提取资料进行统计分析。计数资料用比值比及其95%CI表示。异质性检验(Test for heterogeneity)采用I2值作为检验标准，当I2>50%时视为有显著异质性。若无显著异质性，采用固定效应模型进行分析；存在显著异质性时，则采用随机效应模型分析。通过固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法进行敏感性分析，如合并统计分析结果一致，则可靠性较好。通过计算失安全系数判断是否有发表偏倚，失安全系数越大说明结果的稳定性越好，提示发表偏倚对结果的影响越小。

2结果

2.1纳入文献的特征及质量按上述检索策略共获得 302 篇中、外文文献题录，阅读题目及摘要后，排除文献综述、动物实验、病例报道、回顾性分析、重复文献及其他不相关的文献 279篇，共有 23篇评价阿伦单抗治疗多发性硬化疗效的文献。进一步阅读摘要及全文，去除20篇非随机对照试验，仅有 3 篇文献符合纳入标准[5-7]，其中有 2 篇包含 2 种剂量(12 mg,24 mg)，按 4 篇文献处理，共5 个试验。5 个试验的人口学基本特征及疾病特征在试验组与对照组是均衡可比的。各试验的作者、发表年限、例数、平均年龄、性别比例、EDSS评分、2年内复发率详见表1。

表1纳入研究的基本特征

Tab.1Characteristics of included studies

2.2 阿伦单抗治疗多发性硬化有效性分析

2.2.1T2信号新病灶数量共有 2 个关于T2信号新病灶的试验[6,7]，对其进行异质性检验，I2=98%，P=0.11表明纳入的研究有较高的异质性。采用随机效应模型进行 Meta 分析显示：阿伦单抗在治疗多发性硬化的T2信号新病灶数量与干扰素比较，OR(Odds Ratio，比值比)=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11，差异无统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者在T2信号新病灶的数量比干扰素治疗患者的数量少0.1 倍，即阿伦单抗在T2信号新病灶数量的疗效与干扰素无统计学差异。结果见图1。

2.2.2钆增强病变的数量共有 2 个关于钆增强病变的数量的试验[6,7]，对其进行异质性检验，I2=0%，P<0.000 01表明纳入的研究不存在异质性。采用固定效应模型进行Meta分析显示：阿伦单抗治疗多发性硬化的钆增强病变的数量与干扰素比较，Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01，差异具有统计学意义，表明阿伦单抗治疗的多发性硬化患者在钆增强病变的数量是干扰素治疗患者的0.33倍，即阿伦单抗的疗效明显优于干扰素，在减少钆增强病变的数量上更具有优势。结果见图2。

2.3持续残疾累积概率共有 4 个关于持续残疾累积概率的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=32%，P<0.000 1表明纳入的研究异质性较低。采用固定效应模型进行Meta分析显示：阿伦单抗治疗多发性硬化的持续残疾累积概率与干扰素比较，Or=0.51，95%CI=[0.38，0.69],P<0.0001，差异具有统计学意义，表明阿伦单抗治疗的多发性硬化患者在持续残疾累积概率是干扰素治疗患者的0.51倍，即阿伦单抗在减少持续残疾累积概率上的疗效明显优于干扰素。结果见图3。

2.4复发率共有 4 个关于持续残疾累积概率的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=0%，P<0.000 1表明纳入的研究不存在异质性。采用固定效应模型进行Meta分析显示：阿伦单抗治疗多发性硬化的缓解率与干扰素比较，Or=0.42，95% CI=[0.34， 0.52],P<0.000 1，差异具有统计学意义，表明阿伦单抗治疗的多发性硬化患者复发率是干扰素治疗患者的0.42倍，即阿伦单抗的疗效明显优于干扰素，在减少疾病复发率上更具有优势。结果见图4。

2.5阿伦单抗治疗多发性硬化安全性分析

2.5.1一般不良反应共有 5 个关于一般不良反应的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=17%，P=0.001表明纳入的研究异质性较少。采用固定效应模型进行Meta分析显示：阿伦单抗治疗多发性硬化产生的一般不良反应与干扰素比较，Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001，差异具有统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者发生一般不良反应的概率是干扰素治疗患者的2.29倍，即阿伦单抗在治疗过程中比干扰素更容易发生一般不良反应。结果见图5。

2.5.2严重不良反应共有 5 个关于严重不良反应的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=0%，P=0.99表明纳入的研究不存在异质性。采用固定效应模型进行Meta分析显示：阿伦单抗治疗多发性硬化产生的严重不良反应与干扰素比较，Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99，差异没有统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者发生的严重后果不良反应的概率与干扰素无明显差异。结果见图6。

2.5.3感染发生率共有 5 个关于感染发生率的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=0%，P<0.000 01表明纳入的研究不存在异质性。采用固定效应模型进行Meta分析显示：与干扰素比较，阿伦单抗治疗多发性硬化的感染发生率，Or=2.11，95%CI=[1.73，2.56],P<0.000 01，差异具有统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者感染发生率是干扰素治疗患者的2.11倍，即感染发生率在阿伦单抗治疗过程中比干扰素更为常见。结果见图7。

2.5.4甲状腺相关疾病发生率共有 5 个关于甲状腺相关疾病发生率的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=17%，P<0.000 01，表明纳入的研究异质性较小。采用固定效应模型进行Meta分析显示：与干扰素比较，阿伦单抗治疗多发性硬化的甲状腺相关疾病发生率，Or=4.47，95% CI=[3.12，6.41],P<0.000 01，差异具有明显统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者甲状腺相关疾病发生率是干扰素治疗患者的4.47倍，即阿伦单抗在治疗多发性硬化中更容易出现甲状腺相关疾病。结果见图8。

2.5.5肝脏毒性损害共有 5 个关于肝脏毒性损害的试验[5-7]，对其进行异质性检验，I2=58%，P<0.000 01，表明纳入的研究异质性较高。采用随机效应模型进行Meta分析显示：与干扰素比较，阿伦单抗治疗多发性硬化的肝脏毒性损害，Or=0.28，95% CI=[0.15，0.55],P<0.000 01，差异具有明显统计学意义，表明阿伦单抗治疗多发性硬化患者肝脏毒性损害是干扰素治疗患者的0.28倍，即阿伦单抗在治疗多发性硬化过程中发生肝脏毒性损害的概率明显低于干扰素。结果见图9。

3讨论

多发性硬化为脱髓鞘性疾病，其复发缓解型为临床最常见的类型，具有复发缓解特性，早期诊断、早期治疗有利于延缓疾病进展。目前临床所用的治疗药物主要包括：急性复发期行短期大剂量糖皮质激素冲击治疗，对无效或不能耐受者可行血浆置换或静脉注射免疫球蛋白；缓解期可应用的一线治疗药物为干扰素-β、醋酸格拉替雷，二线药物米托蒽醌和那他珠单抗。当一线药物治疗无效时可选择二线药物，但在应用过程中需要密切监测药物的安全性。阿伦单抗作为刚获FDA批准的多发性硬化治疗新药物，给多发性硬化的治疗带来新的希望，但其疗效及应用安全性尚需进一步的临床评价。我们的Meta分析可以得出以下结论：(1)阿伦单抗在减少T2信号新病灶数量上与干扰素相比差异没有统计学意义，即没有差异。(2)阿伦单抗在减少钆增强病变的数量上比干扰素更有优势。(3)阿伦单抗比干扰素更能减少持续残疾累积概率。(4)阿伦单抗在控制疾病复发率的疗效优于干扰素。(5)阿伦单抗在治疗过程中出现一般不良反应、感染以及甲状腺相关疾病的概率高于干扰素。(6)阿伦单抗在治疗过程中发生严重不良反应的概率与干扰素无明显差异。(7)阿伦单抗在治疗过程中发生肝脏毒性损害的概率低于干扰素。本文通过固定效应模型分析和随机效应模型分析进行敏感性分析，两种模型分析的结果相近似，说明此次Meta分析的结果稳定，其结论具有一定的临床指导意义。 传统多发性硬化药物的疗效主要体现在减少患者疾病复发，减少头颅MRI病灶数量及延缓功能残疾进展速度，但对于许多MS患者来说彻底根治疾病，即无复发，无残疾进展的治疗目标尚未实现[8]。近年来一些新药已显示出在改变MS疾病病程方面的优越性。例如，在AFFIRM试验中接受那他珠单抗治疗的MS患者有29.5%无疾病活动[8]，这是评估MS新疗法的一个合理标准。此外，来自CAMMS223的研究数据表明阿伦单抗更倾向于降低EDSS评分，而非减缓EDSS进展[5]。 20世纪80年代，阿伦单抗因为淋巴细胞的细胞溶菌作用开始被当作治疗剂使用[9]，在2001年时，美国批准它用来治疗慢性淋巴细胞白血病。从此以后，阿伦单抗被应用于多种自身免疫疾病的研究中。阿伦单抗在多发性硬化的治疗中取得了肯定的疗效，但是在这些疗效背后还伴随着一些风险，甚至其中的一些风险是危及生命的。阿伦单抗最常见的不良反应主要是输液反应，主要表现为头痛、皮疹、恶心以及发热[5-7]。同时值得让人关注的还有在临床二、三阶段试验过程中发生的特发性血小板减少性紫癜(ITP)，该疾病在1 188例患者中发生16例。比特发性血小板减少性紫癜更为常见的不良反应还有甲状腺相关疾病、感染等，其中较常见的感染有鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及疱疹病毒感染等。同时接受过阿伦单抗的患者将来发生其他自身免疫疾病的概率也会增高[10]。 由于本研究为二次研究,其质量主要依赖于原始研究的质量,故可能存在以下局限性:(1)本次Meta分析仅检索部分数据库，检索文献语种仅为中文和英文，虽包含部分译成英文文献，但肯定影响资料的全面性，存在语种偏倚、数据库偏倚；由于条件所限，未能收集到未发表的文献，故结论可能存在一定的选择偏倚，有些因素可能影响阿伦单抗的疗效，如患者年龄、疾病严重度、应用指征及药物剂量等，而未进一步进行分层分析及亚组分析。(2)本研究基于RCT试验,对寻找罕见严重不良反应不是最好的设计,还需补查病例报道以供完善;(3)此药仍在使用中,对新病例、新信息的追踪还需持续进行,不断更新。 总之,通过这篇Meta分析可以得出阿伦单抗与干扰素相比在有效性方面更有优势，其安全性也在可接受范围内，故支持其上市继续观察,但必须加强上市后监测,以观后效。

参考文献：

[1]Nikfar S,Rahimi R,Rezaie A,etal. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of natalizumab in relapsing multiple sclerosis[J]. Arch Med Sci,2010,6(2):236-244.

[2]Tullman MJ.A review of current and emerging therapeutic strategies in multiple sclerosis[J]. Am J Manag Care,2013,19(2 Suppl):S21-S27.

[3]Gilleece MH,Dexter TM.Effect of Campath-1H antibody on human hematopoietic progenitors in vitro[J]. Blood,1993,82(3):807-812.

[4]McDonald WI,Compston A,Edan G,etal. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis[J]. Ann Neurol,2001,50(1):121-127.

[5]Coles AJ,Compston DA,Selmaj KW,etal. Alemtuzumab vs.interferon beta-1a in early multiple sclerosis[J]. N Engl J Med,2008,359(17):1786-1801.

[6]Cohen JA,Coles AJ,Arnold DL,etal. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis:a randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet,2012,380(9856):1819-1828.

[7]Coles AJ,Twyman CL,Arnold DL,etal. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy:a randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet,2012,380(9856):1829-1839.

[8]Havrdova E,Galetta S,Hutchinson M,etal. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis:a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study[J]. Lancet Neurol,2009,8(3):254-260.

[9]Riechmann L,Clark M,Waldmann H,etal. Reshaping human antibodies for therapy[J]. Nature,1988,332(6162):323-327.

[10]Cossburn M,Pace AA,Jones J,etal. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort[J]. Neurology,2011,77(6):573-579.

[收稿2015-07-02]

(编辑张晓舟)

A meta-analysis to determine efficacy and safety of alemtuzumab in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,WANGMan-Xia.DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

[Abstract]Objective:To perform a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy and safety of alemtuzumab.Methods: We searched PubMed,EMBASE,the Cochrane Library and so on up to February 2015 using the keywords:′multiple sclerosis′ or ′MS′ and the drug names:alemtuzumab.Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Three RCTs with a total of 1 695 patients were selected.Compared to the interferon beta,the number of gadolinium-enhancing lesions (odds ratio (OR)=0.33,95% Confidence interval (CI)=[0.23,0.48],P<0.000 01),the cumulative probability of sustained disability (Or=0.51,95% CI=[0.38,0.69],P<0.000 1) and the proportion of patients who had at least one relapse of MS(Or=0.42,95% CI=[0.34,0.52],P<0.000 1) were significantly less in the alemtuzumab group,meanwhile the number of new T2-hyperintense lesions (Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75],P=0.11) showed no significant difference.Comparing adverse events between two groups,alemtuzumab treatment did not increase the frequency of serious adverse events (Or=1.00,95% CI=[0.80,1.26],P=0.99) but increase the frequency of any adverse events (Or=2.29,95% CI=[1.40,3.75],P=0.001).Conclusion: Alemtuzumab is a relatively effective and safe treatment for MS.

[Key words]Multiple sclerosis (MS);Alemtuzumab;Meta-analysis;Efficacy;Safety

作者简介：谢沁芳(1990年-)，女，在读硕士，主要从事神经感染与免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

通讯作者①，E-mail:wmx322@aliyun.com。

中图分类号R741

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)02-0251-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.024