类风湿关节炎患者罹患椎体骨折危险的Meta分析①

夏　燕　向　阳　冯　佳　杨年安　陈安平　代玉芳　袁　林

(湖北民族学院风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室，恩施445000)

类风湿关节炎患者罹患椎体骨折危险的Meta分析①

夏燕向阳冯佳杨年安陈安平代玉芳②袁林

(湖北民族学院风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室，恩施445000)

[摘要]目的：采用Meta分析法系统评价椎体骨折与类风湿关节炎的关系，为椎体骨折的早期预防提供更好的科学依据。方法：电子检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)、Pubmed、SpringerLink和ScineceDirect综合数据库，收集有关椎体骨折与类风湿关节炎相关的文献，由两位研究者独立按照制定的纳入排除标准对文献进行筛选和数据提取。并使用Stata12.0(Stata Corp,College Station,TX,USA)软件进行系统分析。结果：共纳入研究文献8篇，涉及研究对象86 741例，其中RA患者2 258例。Meta 分析显示类风湿关节炎患者罹患椎体骨折的概率明显增加，合并后的OR值为3.70，95%CI:2.47~5.55，P<0.000 01。漏斗图和Egger’s 检验均未发现明显的发表偏倚，敏感性分析发现各个研究对合并效应并未有明显的影响，结果较为稳定。结论：类风湿关节炎是导致椎体骨折发生的危险因素之一。

[关键词]类风湿关节炎；椎体骨折；meta分析

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一种以滑膜炎和侵蚀性关节破坏为特征的全身性自身免疫性疾病。RA患者在病情的进展和治疗过程中由于骨质丢失而引发骨质疏松，增加了骨折发生的概率[1]。椎体骨折是最常见的脆性骨折，由于缺乏骨折的常见症状很容易造成误诊和漏诊，其一旦发生会显著增加其他骨折发生的概率，而且新发骨折的概率随着椎体骨折的严重程度而显著增加，因此及时发现椎体骨折有利于预防其他骨折的发生[2-4]。大量文献对RA患者椎体骨折发生率进行了报道，但由于病例相对较少或只研究了RA患者椎体骨折发生情况。所以为了进一步验证类风湿关节炎是否能增加椎体骨折发病风险，本研究通过检索国内外相关临床研究文献，借助Meta分析来评价RA与椎体骨折的相关性

1资料与方法

1.1资料

1.1.1文献纳入标准(1) 临床研究类型：病例对照研究。(2) 研究对象：病例组选择符合美国风湿病学会类风湿关节炎诊断标准的RA患者，对照组为非RA人群;(3)诊断方法：临床诊断或形态定量分析法或SQ法或椎体骨折评估软件进行分析判断;(3)结局指标：椎体骨折在RA组和对照组中的发病率。

1.1.2文献排除标准重复发表的文献；结局指标为椎体骨折发生频率的研究；综述性文献。

1.2方法

1.2.1检索策略数据库选择万方数据库、维普数据库、中国知网医学数据库(CNKI)、Springlink、PubMed及Elsevier，查找椎体骨折与类风湿性关节炎的相关研究，检索时限截止2015年2月。中文检索词分别以“骨折”“椎体骨折”、“椎体畸形”、“类风湿关节炎”；英文检索词为“fracture”“vertebral fracture”“vertebral deformities”“rheumatoid arthritis” “RA” 等为关键词或主题词进行检索。查找相关文献摘要并下载全文，并对文章内相关参考文献进行人工检索。

1.2.2文献筛选、质料提取与质量评价由两名研究者根据各数据库的检索策略独立进行文献检索，对检索的结果使用EndNote X7文献管理软件去重。阅读每篇检索出来的文献的标题、摘要及关键词等，根据文献的纳入和排除标准分别剔除明显不合格的文献。逐篇阅读、分析初筛后的文献全文，保留提供有线索的文献，剔除不合格的文献。然后提取相关信息，对所有纳入的数据资料进行提取与交叉核对。

1.3统计学处理依据提取的纳入数据，本系统评价所纳入的研究测量指标均为二分类变量，异质性检验通过P值和I2值进行评价；若P<0.05,表明文献间存在异质性，采用随机模型进行检验，反之采用固定模型；I2值越高表示异质性越大。效应量采用OR值及其95%CI进行描述，以PZ<0.05表明差异具有统计学意义再逐个排除各个研究进行敏感性分析，观察各个研究对合并效应量的影响程度；最后通过漏斗图观察发表偏倚，并用Begg’s检验评价漏斗图的对称性，P> 0.1时，表明漏斗对称。

2结果

2.1文献纳入情况检索获得的文献，经初筛后共60篇文献，除1篇为中文发表，其余均为外文发表。获取初筛出的50篇文献的全文后，复核排除了42篇，最终纳入文献为8篇，共纳入研究对象86 741例，其中RA患者2 258例，对照组84 483例(其中Ghazi、Peel、Orstavik的对照人群为普通人群，Wright选择的对照人群为非关节炎人群，其余研究均为健康人群)。纳入文献研究情况见表1。

表1类风湿性关节炎与椎体骨折病例对照研究文献及其特征

Tab.1Characteristics of five case-control studies of RA and vertebral fracture/deformities risk

2.2统计分析结果

2.2.1Meta分析结果8篇病例对照研究进行异质性检验，异质性检验结果：χ2=19.54，P=0.007<0.05,I2=64.2%, 表明纳入文献间存在异质性，故采用随机效应模型进行合并效应分析。将两组人群中椎体骨折发病人数及总人数输入Stata12.0软件，采用随机效应模型对各研究的OR进行合并。结果合并OR值为3.70，95%的可信区间为2.47~5.55，表明RA患者椎体骨折发生率明显高于对照组，总体效应检验具有统计学意义(Z=6.33,P<0.000 01)，说明椎体骨折与RA具有显著相关性，见图1。

2.2.2敏感性分析和发表偏倚估计对纳入合并分析的8篇文献逐一排除，进行敏感性分析，表明各研究对合并的OR值及95%CI并未有明显的影响如图2所示，说明结果较为稳定。Begg秩相关检验所得P= 0.902， Egger线性回归所得P=0.189，均提示纳入研究的8篇文献分布基本对称，无发表偏倚，表明结果可信度较高，如图3所示。

3讨论

类风湿关节炎是一种进行性的可导致骨和关节破坏的自身免疫性疾病，其发病率约为0.5%~1%,且在女性中的发生率明显高于男性[13,14]。由于在RA的病情进展和治疗过程中易引发骨质丢失，骨质疏松已经成为类风湿性关节炎的一个常见并发症，进而增加了RA患者骨折的发生率[15,16]。Kim等[17]对不同年龄不同性别的47 034例RA患者进行跟踪研究发现，RA患者是非RA患者(235 170例)发生骨质疏松性骨折的1.5倍。椎体骨折是最常见的脆性骨折，其一旦发生就会显著增加新的椎体骨折和非椎体骨折的风险，因此及早发现有助于提高骨质疏松性骨折的诊断率和治疗率，但由于其发病初期症状不明显，临床漏诊率高，因而失去了早期治疗和预防其他骨折发生的机会。

关于椎体骨折与类风湿关节炎的关系，本研究综合了目前有关椎体骨折与RA相关性的文献，对其进行分析，以探究椎体骨折的发生与RA之间的联系。本研究通过对8篇纳入的病例对照研究资料进行Meta分析，结果发现其合并OR值为3.70，95%CI为2.47~5.55，表明RA病例组具有较高的椎体骨折患病率，RA患者发生椎体骨折的危险性至少是对照人群的3倍，说明RA已经成为增加椎体骨折发生风险的因素之一，但该结论尚需进一步的大规模临床研究加以验证。

在进一步探讨诱导椎体骨折发生的原因中，部分研究者认为RA患者和非RA患者之间椎体骨折的发生与骨密度之间无显著性差异，但也有部分研究认为椎体骨折的发生于骨密度之间呈正相关性。另外RA患者激素使用也被认为是促使椎体骨折发生的原因，但是Ghazi等认为激素的使用与椎体骨折发生成负相关性，可能是由于通过有效控制RA患者病情的进展能够预防椎体骨折的发生。也有研究试图通过把RA的生物诊断指标与椎体骨折的发生之间联系起来，探究其相关性,发现疾病活动度指标：类风湿因子RF、晨僵、RA的病程长短和疾病的严重程度都可能是增加椎体骨折发生的风险因素[12,18]。总之，虽然RA患者椎体骨折发生增加的原因还不清楚，但是RA患者罹患椎体骨折的概率明显增加，因此RA患者在治疗过程中应该更加积极预防椎体骨折的发生[19]。

参考文献：

[1]Omata Y,Hagiwara F,Nishino J,etal.Vertebral fractures affect functional status in postmenopausal rheumatoid arthritis patients[J].J Bone Miner Metab,2014,32:725-731.

[2]Johnell O，Kanis JA .An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures[J].Osteoporos Int，2006,17(12):1726-1733.

[3]Roux C,Fechtenbaum J,Kolta S,etal.Mild prevalent and incident vertebral fractures are risk factors for new fractures[J].Osteoporos Int，2007,18(12):1617-1624.

[4]Kanis JA,Johnell O,De Laet C,etal.A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk[J].Bone，2004,35(2):375-382.

[5]Ragnhild E,Ørstavik,Haugeberg G,etal.Quantitative ultrasound and bone mineral density:discriminatory ability in patients with rheumatoid arthritis and controls with and without vertebral deformities [J].Ann Rheum Dis,2004,63(8):945-951.

[6]Peel NF,Moore DJ,Barrington NA,etal.Risk of vertebral fracture and relationship to bone mineral density in steroid treated rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,1995,54(10):801-806.

[7]Ghazi M,Kolta S,Briot K,etal.Prevalence of vertebral fractures in patients with rheumatoid arthritis revisiting the role of glucocorticoids[J].Osteoporos Int,2012,23(2):581.

[8]Baskan BM,Sivas F,Alemdaroflu E,etal.Association of bone mineral density and vertebral deformity in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int,2007,27(6):579-584.

[9]Arai K,Hanyu T,Sugitani H,etal.Risk factors for vertebral fracture in menopausal or postmenopausal Japanese women with rheumatoid arthritis:a cross-sectional and longitudinal study[J].J Bone Miner Metab,2006,24(2):118-124.

[10]刘文，徐胜前，马喜喜，等.类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折临床危险因素分析[J].中华内科学杂志，2014,53(11):852-857.

[11]Wright NC,Lisse JR,Walitt BT,etal.Arthritis increases the risk for fractures---results from the women’s health initiative[J].J Rheumatol，2011,38(8):1680-1688.

[12]Filho JC,Pinheiro MM,de Moura Castro CH,etal.Prevalence and risk factors associated with low-impact fractures in men with rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol，2014,33(10):1389-1395.

[13]Lawrence RC,Helmick CG,Arnett FC,etal.Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States[J].Arthritis Rheum,1998,41(5):778-799.

[14]Kvien TK,Glennas A,Knudsrod OG,etal.The prevalence and severity of rheumatoid arthritis in Oslo:results from a count register and a population survey[J].Scand J Rheumatol,1997,26(6):412-418.

[15]Haugeberg G,Uhlig T,Falch JA,etal.Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis :results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register[J].Arthritis Rheum,2000,43(3):522-530.

[16]Thiele K,Buttgereit F,Huscher D,etal.Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany[J].Arthritis Rheum,2005,53(5):740-747.

[17]Kim SY,Schneeweiss S,Liu J，etal.Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2010,12(4):R154.

[18]Mohammad A，Lodan D，Bergin D.The prevalence of vertebral fracture on vertebral fracture assessment imaging in a large cohort of patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology (Oxford),2014,53(5):821-827.

[19]Masala S，Schillaci O，Massari F,etal.MRI and bone scan imaging in the preoperative evaluation of painful vertebral fractures Treated with vertebroplasty and kyphoplasty[J].In Viov,2005,19(6):1055-1060.

[收稿2015-04-05修回2015-07-15]

(编辑张晓舟)

Relationship between rheumatoid arthritis and risk of vertebral fractures

XIAYan,XIANGYang,FENGJia,YANGNian-An,CHENAn-Ping,DAIYu-Fang,YUANLin.HubeiProvincialKeyLaboratoryofOccurrenceandInterventionofRheumaticDiseasesofHubeiUniversityforNationalities，Enshi445000，China

[Abstract]Objective:To summarize the evidence for the link between rheumatoid arthritis and risk of vertebral fractures or vertebral deformities with a meta-analysis,so as to provide objective proof for early preventing and the development of vertebral deformity and fractures.Methods: Wanfang,CNKI,VIP,PUBMED,Springlink and Elsevier were retrieved for all publications relating to rheumatoid arthritis and vertebral fractures in women.According to inclusion and exclusion criteria,two investigators collected their data individually,then statistical analysis was performed using Stata 12.0 software.Results: Eight case-control studies were enrolled,including 86 741 participants,2 258 of them with RA.The results of Meta-analysis showed that a higher incidence of vertebral fractures in RA,and Odds ratio was 3.70 with a 95% confidence interval(2.47-5.55,P<0.000 1).The publication bias analysis did not reveal any evidence of obvious asymmetry,and the sensitivity analysis showed that omission of any individual study made no significant difference for all comparison models,suggesting that our results were statistically robust.Conclusion: RA may be one of the risk factors for the vertebral fractures.

[Key words]Rheumatoid arthritis;Vertebral fractures/deformities;Meta-analysis

通讯作者及指导教师：袁林(1974年-)，男，博士，主要从事风湿病方面的研究，E-mail:linyuanchina@126.com

作者简介：夏燕(1986年-)，女，硕士，主要从事风湿病方面的研究。

中图分类号R593.22
①本文为国家自然科学基金项目(81360672)和湖北省医学领军人才培养工程专项经费资助。
②湖北民族学院附属民大医院风湿免疫科，恩施445000。

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)02-0226-04