替格瑞洛引起肌酐升高机制的研究进展

张士庆综述，朱永宏审校



综述

替格瑞洛引起肌酐升高机制的研究进展

张士庆综述，朱永宏审校

近年来随着新型血小板受体拮抗剂替格瑞洛以起效快、作用强等特点在急性冠状动脉综合征（ACS）中的广泛应用，其疗效已经得以充分肯定，但替格瑞洛的应用中也会出现一系列合并症如出血、呼吸困难、血尿酸升高、血肌酐升高等不良反应，了解和掌握其优点及缺点是临床医生更加合理用药的关键。近年研究已经证实患者应用替格瑞洛治疗期间会出现血肌酐水平增加，对肾功能有一定的影响。

综述；替格瑞洛；肌酐；腺苷

替格瑞洛作为一种新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板聚集药物，在急性冠状动脉综合征（ACS）中已得到广泛应用。替格瑞洛为不需经肝脏代谢激活直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂，第一个可逆性结合的口服二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，具有作用强、起效快、停药后恢复迅速、患者个体间差异小等优点［1］，近年来国内外指南一致推荐替格瑞洛作为ACS的一线抗血小板药物。PLATO研究证明替格瑞洛发生肾脏不良反应的风险略高于氯吡格雷［2-4］，临床上也发现在应用替格瑞洛的部分患者肌酐水平较服药前有轻度升高的现象［2，3］，本文就替格瑞洛引起肌酐升高机制的相关研究进展做一综述。

1 替格瑞洛在ACS患者的获益

在ACS的抗血小板治疗中，氯吡格雷长期占据重要地位，由于存在潜在的局限性，如血小板抑制率低、反应差异性大以及基因多态性等方面，给临床抗血小板治疗尤其是对于需急诊行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者带来不少困扰。继替格瑞洛问世以来，多项研究表明： 负荷剂量替格瑞洛（180 mg）较氯吡格雷（600 mg）起效更快（30 min内），抑制血小板聚集作用更强（41%vs 8%）［5］；不同氯吡格雷应答状态下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性［6］。PLATO研究显示： 替格瑞洛相比氯吡格雷能显著降低主要疗效终点（心原性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率达16%（替格瑞洛9.8%vs氯吡格雷11.7%，P＜0.001）［4］，国内针对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的研究证实： 替格瑞洛对STEMI患者左心室舒张末期半径、左心室射血分数、血小板水平、ST段回落情况等指标改善优于氯吡格雷［7］，国内外权威指南推荐替格瑞洛为ACS患者的一线抗血小板药物。

2 替格瑞洛引起肌酐升高及机制

Butler等对替格瑞洛药理学进行一系列研究，药代动力学方面通过放射活性分析证明替格瑞洛及其主要代谢产物AR-C124910XX主要在肝脏经CYP3A4/5代谢，经胆汁分泌消除，肾脏清除率低（＜ 0.05%），肾损伤对替格瑞洛及其活性代谢产物的影响很小［8］。虽然PLATO总体研究表明无论患者肌酐清除率（CrCL）＜60 ml/min还是≥60 ml/min，替格瑞洛组主要终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的发生率均低于氯吡格雷组，且大出血风险相似，而PLATO-CKD亚组的研究中，CrCL＜60 ml/min的患者，1年后血肌酐水平较基线增加，替格瑞洛（11±22）%大于氯吡格雷（9±22）%，P＜0.001［4］。既然肾脏参与代谢、排泄比例非常小，又为何出现肌酐升高现象呢？

在对替格瑞洛引起呼吸困难的机制探究中，Bonello等［9］证实替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高 ［1.5 （0.98～1.70）μm vs 0.68 （0.49～0.78） μm，P＜0.01］，氯吡格雷组与对照组［0.6 （0.5～0.8）μm］间无显著差异，由此发现替格瑞洛的腺苷途径： 替格瑞洛通过诱导三磷酸腺苷（ATP）释放以及通过平衡型核苷转运体1 （ENT-1）通道抑制红细胞腺苷再摄取而介导呼吸困难［10， 11］，同时证实早期心室停顿、尿酸及肌酐水平升高等不良反应也与体内腺苷代谢改变有关［11， 12］。国内相关文献报道，尤其是在缺血和组织损伤处，替格瑞洛可以通过抑制腺苷转运体ENT-1，提高血浆中腺苷的浓度，增加腺苷介导的生物学效应［13］。替格瑞洛对血肌酐浓度的影响机制也被证实： 腺苷浓度升高能降低入球小动脉压力，从而降低肾小球滤过压改变肾血流动力学导致肌酐升高。同时在替格瑞洛治疗早期，嘌呤（腺苷）代谢产物——尿酸升高也可能升高肌酐［1］。但不至因肌酐升高调整替格瑞洛的剂量： 无需在年龄、性别及种族等基础上调整剂量；对重度肾功能损害或轻度肝损害的患者也无需调整剂量，而对于中重度肝损害及透析患者中无进一步研究证实［13］。

3 替格瑞洛对肾功能影响的评定

众所周知，肌酐检测受种族、肌肉含量、营养和饮食状态、肌肉消耗性疾病、药物、细胞外液的大量丢失等多种因素影响，导致特异性差而出现偏倚［14］。现临床上通过方程法计算估计肾小球滤过率（eGFR）已逐步取代单纯以血肌酐（Scr）评价肾功能，2015-03美国心脏协会（AHA）发布《合并慢性肾脏病（CKD）患者ACS药物治疗的科学声明》指出， CKD患者在具体治疗过程中，需要采用Cockcorft-Gault方程仔细评估eGFR［2］。而eGFR方程法在不同分期CKD的准确性存在差异［15， 16］，此外，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议对eGFR处于45～59 ml/（min·1.73m2）、无肾损伤标志物的人群进一步以胱抑素C为基础估算eGFR来诊断CKD，以减少对CKD3a 的过度诊断［17］。胱抑素C属于半胱氨酸蛋白酶抑制，其排泄和分泌不会受到外来因素的影响。肾脏是唯一可以清除循环系统中胱抑素 C的器官，胱抑素C对反映肾小球滤过功能具有更高的敏感性及特异性，所以胱抑素C是反映eGFR较为理想可靠的内源性指标［18］，在患者服用替格瑞洛期间，监测以eGFR以及胱抑素C为基础的肾功能，在通过治疗效果及血小板抑制作用的结果预测ACS不良结局的同时［19］，能进一步明确替格瑞洛对肾功能的远期影响。

4 结语

直接抑制血小板聚集且起效更快、作用更强及不受基因变异的影响等优势使得替格瑞洛逐渐受到国内外临床医生的认可并广泛应用ACS患者。在对替格瑞洛药理学的深入研究中发现，腺苷在强化抗血小板，扩张冠状动脉作用的同时会导致服药后肌酐升高的副作用。以eGFR及胱抑素C为基础进一步监测替格瑞洛对肾功能的远期影响程度，尤其对ACS合并CKD的患者，对临床上指导替格瑞洛的合理应用有指导意义。未来需要更多的基础及临床研究，为替格瑞洛对肾功能的近期及远期的影响提供更多依据。

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（编辑： 王宝茹）

523000 广东省东莞市，东莞康华医院 心内科

张士庆 硕士研究生 主要从事中西医结合心血管内科专业 Email： doctism@163. com 通讯作者： 朱永宏 Email： yonguoft@163. com

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1000-3614（2016）07-0718-02

10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 07. 023

（ 2015-10-29）