脂肪细胞因子与2型糖尿病β细胞衰竭关系的研究进展

孙 青，梁晓春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730



·综 述·

脂肪细胞因子与2型糖尿病β细胞衰竭关系的研究进展

孙 青，梁晓春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730

β细胞衰竭和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病过程中发挥重要作用。循环中脂肪细胞因子的改变，可使肥胖、β细胞衰竭和胰岛素抵抗之间建立紧密联系。一部分脂肪细胞因子起有益作用，另一部分则是有害的，它们对于β细胞衰竭的贡献主要依赖于脂肪细胞因子间的相互作用。本文总结了瘦素、脂联素、抵抗素、内脏脂肪素等脂肪细胞因子在β细胞功能、增殖、死亡和衰竭中的作用，以期帮助今后对脂肪细胞因子与β细胞联合效应的深入研究，为2型糖尿病的治疗提供新的方向。

脂肪细胞因子；2型糖尿病；β细胞衰竭

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：601-606

胰岛β细胞衰竭和胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病发生发展的重要因素[1]。在疾病早期阶段，胰岛β细胞可通过增加其数量和功能来中和胰岛素抵抗，使糖尿病诊断推迟数年[2]，但最终β细胞经由糖毒性、脂毒性、内质网应激等多种途径导致胰岛素抵抗和高血糖[3]。因此，机体维持胰岛β细胞数量和功能的能力是预防2型糖尿病发病的关键。

过去认为胰岛和脂肪组织的关系像单行道，首先高血糖刺激胰岛分泌胰岛素，进而脂肪细胞通过与胰岛素受体结合和信号转导引起糖摄取增加，最终导致三酰甘油贮存增多；其次脂肪组织的胰岛素抵抗可引起β细胞衰竭[4]。近年研究发现，脂肪组织不仅是多余能量的贮存库，而且是活跃的内分泌器官[5]。脂肪组织释放的分子被称为脂肪因子或脂肪细胞因子，新发现的和现有的分子不断被证实是由脂肪组织分泌的，因此脂肪细胞因子的数量逐年增加。由于肥胖与2型糖尿病之间存在潜在的病理生理学联系[6]，肥胖状态下肥大的脂肪细胞可引起脂肪细胞因子分泌失调，进而参与胰岛和脂肪组织间的相互作用，可能导致胰岛β细胞衰竭和2型糖尿病。

瘦素

1994年，继肥胖基因被发现后，人们又发现了瘦素[7]。瘦素最初被认为是脂肪来源的激素类分子，后来发现是脂肪细胞因子。早期临床研究结果显示，循环中的瘦素水平可能与胰岛功能有关[8]。此后研究证实，瘦素能够显著抑制胰岛β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucosestimulated insulin secretion，GSIS)，降低前胰岛素原的基因表达[9]。Brown等[10- 11]研究发现，低浓度瘦素可抑制人胰岛模型的GSIS，高浓度瘦素则起刺激作用，成U型曲线，这与瘦素受体的细胞因子受体样性质和信号级联反应相符；此外瘦素可降低人胰岛中解耦联蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)的表达，上调β细胞系中B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，BCL2)/Bcl2相关X蛋白(Bcl2-associated X，BAX)的表达比例，从而减少细胞凋亡。然而近期研究显示，瘦素能增加活性氧介导的β细胞增殖，抑制GSIS，但对细胞凋亡没有影响[12]。此外，瘦素可活化蛋白和脂质磷酸酶：同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)及其下游通路，从而激活ATP依赖钾通道，使β细胞膜超极化，最终抑制GSIS，而在瘦素缺陷的2型糖尿病ob/ob小鼠中，PTEN基因的缺失可预防β细胞数量和功能缺陷[13- 14]。

脂联素

脂联素是早期发现的脂肪细胞因子之一[15- 16]，能够改善胰岛素敏感性和血管功能，具有抗糖尿病[17]和抗动脉粥样硬化的作用[18]。脂联素受体(adiponectin receptor，AdipoRs)表达广泛，AdipoR1和AdipoR2具有67%同源性，球状的脂联素(globular adiponectin，gADN)对AdipoR1有较高的亲和力，脂联素和AdipoRs间的相互作用可通过AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)α和p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等介导[19]。

脂联素对β细胞的存活和功能均有影响。原代培养[20]和克隆的β细胞[21- 22]上均表达AdipoRs，其中AdipoR1通常较高水平表达。饱和脂肪酸棕榈酸孵育NIT- 1大鼠β细胞系可下调AdipoR2表达，增加细胞凋亡；PPARα兴奋剂安妥明能延迟棕榈酸介导的AdipoR表达损伤；脂联素能够增加AMPK磷酸化，安妥明可进一步增加AMPK磷酸化，并部分逆转棕榈酸抑制GSIS的作用[23]。微流体芯片研究结果显示，间歇性高血糖较持续性高血糖更能导致INS- 1大鼠β细胞系凋亡和坏死、抑制GSIS、降低胰岛素水平和胰十二指肠同源异型盒基因(pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX1)mRNA的表达，这些损害均可部分被脂联素逆转[24]。gADN和脂联素片段15- 36均能增加β细胞活性，上调细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2磷酸化水平，其中脂联素片段15- 36的作用能被瘦素逆转；gADN可显著升高脂蛋白脂肪酶表达，轻微降低PDX1表达，脂联素片段15- 36无此作用；这两种片段均不影响胰岛素水平，不能抑制血清饥饿诱导的细胞凋亡[21]。Wijesekara等[22]研究结果显示，脂联素可增加MIN6细胞和小鼠胰岛组织ERK磷酸化，降低活化的半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)- 3水平，提示其可抑制血清饥饿诱导的细胞凋亡。有学者发现，脂联素是通过与AdipoR1/R2结合活化神经酰胺酶，导致1- 磷酸鞘氨醇(sphingosine- 1-phosphate，S1P)的产生，AMPK是唯一的下游通路[15]。脂联素和瘦素可促进RIN和MIN6克隆β细胞系的增殖，但不影响细胞凋亡，这可能与抑制抗氧化酶如超氧化物歧化酶的表达、促进活性氧(active oxygen species，ROS)产生有关，与高浓度ROS相比，低浓度ROS在调节β细胞数量方面发挥生理作用；脂联素对胰岛素分泌则没有影响[12]。

无论是抑制β细胞凋亡还是促进增殖，高浓度脂联素的整体效应是维持β细胞数量，而低浓度脂联素对肥胖和2型糖尿病有贡献。脂联素与瘦素或其他脂肪细胞因子的比值将是整体评价肥胖时β细胞功能的重要因素。

肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor α，TNFα)是一种促炎细胞因子，其在1型糖尿病免疫系统介导的β细胞死亡中的作用已得到确认；TNFα同时是一种脂肪细胞因子，在肥胖和胰岛素抵抗患者循环中高表达[25]。虽然有研究认为肥胖人群和动物中的TNFα升高尚未达到影响β细胞存活或功能的程度[26]，但大多数观点则主张其在2型糖尿病发病中有更大贡献，与1型糖尿病类似，TNFα可通过激活核因子(nuclear factor，NF)-κB通路诱导β细胞凋亡[27- 28]。大量报道证实TNFα有直接抑制胰岛素分泌的作用[29]，同时TNFα可诱导β细胞中胰淀素的产生，导致胰淀素与胰岛素的比值升高，胰淀素分泌相对增加[30]。因为胰淀素累积形成的淀粉样蛋白是2型糖尿病中β细胞损害的潜在因素[31]，循环中胰淀素/胰岛素比值升高导致胰岛素抵抗，这预示着TNFα连接肥胖和2型糖尿病的另一可能机制，有待进一步研究。

抵抗素

抵抗素是在诱导脂肪细胞基因差别显示的过程中被发现的，能够显著诱导啮齿类动物的胰岛素抵抗，可被胰岛素敏感性PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物所抑制，是“糖尿病基因”的强有力候选者[32]。然而，在啮齿动物中观察到的结果目前尚未在人群中发现[33]。有研究发现，抵抗素能够下调β细胞系中胰岛素受体的表达，从而降低细胞活力；此外抵抗素可诱导胰岛中的胰岛素抵抗，抑制GSIS减少[11，34]。这些研究所用的胰岛和β细胞均是小鼠来源的，尚未在人类胰岛中得到复制，目前仅证实抵抗素在人类胰岛中有表达，且在2型糖尿病患者中表达上调[35- 36]。因此，虽然抵抗素是一种重要的细胞内蛋白，但其作为脂肪细胞因子调节人类胰岛β细胞数量和功能的具体机制仍需进一步研究。

内脏脂肪素/尼克酰胺磷酸核糖转移酶

内脏脂肪素(visfatin)，即前B细胞集落增强因子(pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)，是新近发现的一种脂肪细胞因子，实际上是一种由脂肪组织经由非经典途径分泌的磷酸核糖转移酶——尼克酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)。最初研究发现，visfatin具有胰岛素模拟作用[37]，随后证实其可通过脂肪细胞因子样通路促进胰岛素分泌[38- 39]。Visfatin不仅可直接促进β TC6细胞的胰岛素分泌，而且能够活化β细胞的胰岛素受体，上调其磷酸化表达[39]。此外，visfatin可增加MIN6 β细胞系的增殖，并通过ERK1/2和磷脂酰肌醇3-羟激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)途径抑制棕榈酸诱导的β细胞凋亡，提示visfatin对维持β细胞数量可能具有积极作用，具体作用机制尚未完全阐明，但可能涉及了尼克酰胺单核苷酸的产生，从而调节PDX1的表达，促进胰岛素转录[40- 41]。然而，visfatin对β细胞的整体效应是有益的还是有害尚需进一步确认，因为有证据显示较低浓度的生理水平visfatin对β细胞有益，而较高浓度的病理水平则可能有害[39]。

二肽激肽酶Ⅳ

肠促胰岛素胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide- 1，GLP- 1)不仅能刺激2/3的餐后胰岛素分泌，是β细胞功能的重要调控者；而且可促进胰岛β细胞增殖，正向调控β细胞数量[42- 43]。二肽激肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ)是一种能降解GLP- 1使其半衰期减至数分钟的肽酶，最近发现DPP-Ⅳ可由成熟的人原代脂肪细胞分泌[44]，是一种新发现的脂肪细胞因子。临床研究证实，肥胖和胰岛素抵抗患者的内脏脂肪组织中可释放较多DPP-Ⅳ，推测其可作为内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的新靶标[45]。

Apelin

Apelin也是一种新近发现的脂肪细胞因子，它在脂肪组织中广泛表达，对摄食行为和葡萄糖利用均有影响。Apelin受体—APJ受体在胰岛中表达，Apelin及其受体的活化可抑制高血糖刺激的β细胞胰岛素分泌，该作用是通过激活PI3K-磷酸二脂酶3B途径来实现的[46- 47]；敲除高脂饮食小鼠胰岛中APJ受体基因可使胰岛大小、密度和细胞数量减少，导致胰岛素抵抗[48]；而利用Apelin- 13治疗10周可显著增加糖尿病小鼠的胰岛细胞数量和胰岛素含量[49]。近年研究显示，Apelin自身也在胰岛中表达，特别是β和α细胞，推测其可能具有自分泌/旁分泌作用[50]。

脂肪细胞因子间的相互作用

多种脂肪细胞因子对β细胞的存活和功能均有影响，然而大部分研究局限于单独孤立的脂肪细胞因子，仅少数研究例外，如Brown等[21]报道了脂联素片段增加β细胞活性、激活ERK1/2通路的作用可被瘦素逆转。在肥胖个体中，β细胞暴露于多种不同浓度的脂肪细胞因子中，因此其作用的信号通路是相互交叉的，涉及了PI3K、AMPK、MAPK/ERK1/2和胰岛素受体等。代谢性疾病患者循环中脂肪细胞因子的浓度十分复杂、众说纷纭，有待进一步阐明，今后的研究应着眼于不同组合脂肪细胞因子对β细胞作用的比较，这更加符合生理(较瘦的个体)和病理(肥胖、糖尿病和/或血管疾病)状态。

小结与展望

综上，越来越多的激素和其他活性循环因子被证实由脂肪组织分泌，具有维持或破坏胰岛β细胞数量和功能的作用。现有证据证实，脂肪细胞因子可能是β细胞功能衰竭的重要因素，这些因子是否是糖尿病发生的诱因，是否通过影响糖尿病前期和2型糖尿病时为了代偿胰岛素抵抗导致β细胞功能减退的速度从而加速糖尿病进展等问题尚需进一步研究，有利于寻找2型糖尿病治疗的新靶点。

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Advances in the Relationship between Adipokines and β-cell Failure in Type 2 Diabetes Mellitus

SUN Qing，LIANG Xiao-chun

Department of Traditional Chinese Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LIANG Xiao-chun Tel： 010- 69155331，E-mail： xcliang@vip.sina.com

β-cell failure coupled with insulin resistance plays a key role in the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Changed adipokines in circulating level form a remarkable link between obesity and both β-cell failure and insulin resistance. Some adipokines have beneficial effects，whereas others have detrimental properties. The overall contribution of adipokines to β-cell failure mainly depends on the interactions among adipokines. This article reviews the role of individual adipokines such as leptin，adiponectin，and resistin in the function，proliferation，death，and failure of β-cells. Future studies focusing on the combined effects of adipokines on β-cells failure may provide new insights in the treatment of T2DM.

adipokines； type 2 diabetes mellitus； β-cell failure

北京协和医院中青年科研基金(pumch- 2013- 140)Supported by the Youth Science Foundation of Peking Union Medical College Hospital(pumch- 2013- 140)

梁晓春 电话：010- 69155331，电子邮件：xcliang@vip.sina.com

R587.1

A

1000- 503X(2016)05- 0601- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.020

2015- 09- 06)