冠状动脉全降解支架的临床研究进展及展望

唐熠达，陈纪林



冠状动脉全降解支架的临床研究进展及展望

唐熠达，陈纪林

摘要介入心脏病学发展至今，药物洗脱支架已经成为当前冠心病介入治疗的“金标准”。但永久金属支架既可以是冠状动脉病变的治疗手段，又可以是导致“疾病”的潜在病因，这与永久金属支架引起的血管运动障碍、新生动脉粥样硬化以及局部炎症反应等导致的支架内再狭窄和支架血栓相关。而近些年的冠状动脉全降解支架提供了一个全新的治疗冠心病的方法，其可在置入早期对冠状动脉提供暂时性的支撑作用，一定作用时间后完全降解消失，恢复血管正常生理状态，有可能是介入心脏病学的又一革命性进展。本文重点阐述冠状动脉全降解支架的临床研究进展。

关键词评论；冠状动脉疾病； 药物洗脱支架； 冠状动脉全降解支架

作者单位：100037北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院冠心病诊治中心

1977年Andreas Gruntzig实施世界首例经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA），开创了介入治疗冠心病的新纪元，1980年裸金属支架（Bare-metal Stents，BMS）和2000年药物洗脱支架（Drug-eluting Stents，DES）的诞生为介入心脏病学领域带来新的活力。目前DES已广泛应用于不同类型冠状动脉病变，作为冠心病介入血运重建的“金标准”获得各临床指南推荐。

尽管BMS和DES支架平台已从不锈钢发展至钴—铬或铂铬合金、聚合物涂层生物相容性更强或者生物可降解甚或无聚合物设计、抗增殖药物和抗栓药物也取得新的进展，但与支架相关的主要心血管不良事件（MACE）仍是临床面临的困境，临床注册研究和随机对照研究结果显示支架血栓（Stent Thrombosis，ST）发生率1年内＜1%，随后每年发生率约为0.2%～0.4%，支架内再狭窄（In-stent Restenosis，ISR）发生率约为5%［1］。近些年高分辨率冠状动脉影像设备发现导致这些晚期支架失败的主要原因为血管舒缩功能障碍、支架内新生动脉粥样硬化以及炎症反应，因此永久金属冠状动脉支架既是目前冠状动脉病变的治疗手段，另一方面也可以是导致“疾病”的潜在病因［2］。

为了解决这些问题，冠状动脉全降解支架或生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaffold，BRS）的概念诞生了，其使用生物可吸收或者可降解材料，可提供暂时性的血管支撑作用，一定作用时间后完全降解，恢复冠状动脉血管的正常生理状态，从根本上克服永久金属支架的诸多中远期并发症。Scaffold即强调了支架的暂时性支撑作用，不同于以往永久金属支架。

最近几年国内外关于BRS进行了大量的研究，主要集中在生物高分子材料可降解支架和金属合金可吸收支架。目前，全世界研究最广泛、证据最多的BRS是美国雅培公司开发的AbsorbTMBVS，其也是首个于2011年通过CE认证在欧洲上市的BRS。Absorb BVS（1.0）采用PLLA支架平台，P-D、L-LA和雷帕霉素衍生物依维莫司以1∶1分别构成支架载药涂层和抗增殖药物，整个支架丝厚度为150 μm，支架两端分别有2个不透X线的金属标记以便于术中识别，支架需要冷藏在-20℃［3］。ABSORB Cohort A研究是首个应用BVS 1.0的First-in-human研究，该研究共入选了单支病变患者30例，BVS置入成功率为94%，支架即刻弹性回缩率为6.9%，1年随访MACE发生率为3.3%，5年随访MACE发生率为3.4%，2年随访支架内晚期管腔丢失为（0.48±0.28）mm，光学相干断层扫描（OCT）检查结果显示2年时34.5%支架丝降解，对应血管恢复正常舒缩功能，血管内超声（IVUS）结果提示支架置入后弹性回缩导致较大支架面积和管腔丢失［4-6］。针对这些问题，雅培公司改良了BVS设计，开发了BVS 1.1，其具有更强的径向支撑力和更长的降解过程，而且可以室温存储。ABSORB Cohort B研究评估了BVS 1.1，其共入选101例患者，与ABSORB Cohort A研究相比晚期管腔丢失显著降低，6个月、1年和2年晚期管腔丢失分别为（0.16±0.18）mm、（0.27±0.32）mm和（0.27±0.20）mm，与依维莫司洗脱金属支架（EES）结果类似［7］，经皮冠状动脉腔内成形术后12个月血管舒缩功能已恢复［8，9］。

BVS在上述两个研究中的良好表现使研究者备受鼓舞，其后的ABSORB EXTEND研究［10］入选了更加复杂的冠状动脉病变，最初入选的512例患者1年的结果显示缺血驱使的MACE发生率为4.3%，而明确/可疑支架血栓发生率为0.8%。GHOST-EU注册研究［11］共入选1 189例患者，支架置入成功率为99.7%，6个月靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF）为4.4%，糖尿病是TLF的独立危险因素［风险比（HR）=2.41，95%可信区间（CI）：1.28～4.53］，30天和6个月明确/可疑支架血栓发生率分别是1.5%和2.1%。在德国进行的ASSURE注册研究［12］纳入了183例患者，美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）B2/ C型病变占了65%，1年随访结果心原性死亡、心肌梗死和靶病变血运重建（Target Lesion Revascularization，TLR）复合终点发生率为5.0%。

ABSORB II试验［13］是国际上首个头对头比较AbsorbTMBVS与雅培公司Xience Prime EES支架的，以2∶1方式分别随机入选了335例和166例患者，1年随访结果显示BVS组新发心绞痛或心绞痛恶化发生率低（22% vs 30%，P=0.04），而两组间TLR（1% vs 2%，P=0.69）、明确/可疑支架血栓（0.9% vs 0，P=0.55）和MACE（5% vs 3%，P=0.28）发生率相似。ABSORB China［14］和ABSORB Japan［15］是分别在中国和日本进行的两项临床试验，分别在12个月和13个月进行造影检查。ABSORB China研究［14］以1∶1方式共随机24家中心480例患者，1年随访结果显示节段内晚期管腔丢失方面，Absorb组为（0.19±0.38）mm，阳性对照Xience V组为（0.13±0.38）mm，Absorb组不劣于Xience V组，1年TLF两组差异无统计学意义（3.4% vs 4.2%，P=0.62），两组明确/可疑支架血栓发生率差异亦无统计学意义（0.4% vs 0%，P=1）。ABSORB Japan研究［15］以2∶1方式共随机400例患者，两组间TLF（4.2% vs 3.8%）、明确/可疑支架血栓（1.5% vs 1.5%）、TLR（1.1% vs 1.5%）比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），13个月节段内管腔丢失组间相似［（0.13±0.30）mm vs（ 0.12±0.32）mm］。ABSORB Ⅲ研究［16］相比ABSORB Ⅱ研究，入选患者更多，而且纳入了更多复杂病变的患者，1年随访时Absorb组TLF为7.8%，Xience组为6.1%，达到了预设的4.5%非劣效阈值，两组支架血栓发生率相似（1.5% vs 0.7%，P=0.13）。TROFI Ⅱ研究［17］评估BVS在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中的应用，6个月OCT结果显示两组均接近完全血管修复，临床终点事件（心原性死亡、靶血管心肌梗死和TLR）差异无统计学意义（1.1% vs 0%），支架血栓方面，BVS组有1例明确支架血栓，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。EVERBIO II研究［18］为单中心以1∶1∶1方式随机至BVS、EES和Biolimus DES治疗组，共入选240例患者，结果显示在支架内晚期管腔丢失和临床转归方面，BVS非劣效于当前临床安全性最好的DES，而在BVS组有一可疑支架血栓事件。

尽管目前的临床研究显示1年时BVS表现与最新一代DES无显著差异，但在支架血栓方面，BVS在单纯数字上高过最新一代的DES，比如ABSORB Ⅲ研究［16］，TLF BVS组较EES组高1.7%，而支架血栓BVS组是EES组的两倍（1.5% vs 0.7%）。Stone等［19］荟萃分析了4项随机对照试验ABSORB II［13］、ABSORB China［14］、ABSORB Japan［15］、ABSORB Ⅲ［16］共3 389例稳定性冠心病或急性冠状动脉综合征稳定期患者，结果显示1年时BVS组靶血管相关心肌梗死发生率较高（P=0.04），支架血栓发生率BVS组较高，但差异无统计学意义［相对危险度（RR）=2.09，P=0.08］。另一纳入上述6个随机对照试验共3 738例患者的meta分析显示BVS组明确/可疑支架血栓风险更高［比值比（OR）= 1.99，95% CI：1.00～3.98；P=0.05］，尤其是在置入支架后1～30天内风险最高（OR= 3.11，95% CI：1.24～7.81；P=0.02）［20］。确实如此，BVS增加支架血栓风险主要在支架置入后30天内，这也许与PLLA材料、术者操作水平等因素相关。这些研究是BVS刚进入临床试验的初始阶段进行的，操作者应用经验不足，BVS支架相对金属支架厚，许多技术操作不同于以往的金属支架，比如支架输送、球囊预扩和后扩等与金属支架方法不同。此外，支架血栓的增加也有可能与病变特征相关，比如ABSORB Ⅲ研究［16］中，如果排除血管直径小于2.25 mm的病变，组间支架血栓差异显著缩小。

尽管目前临床上治疗冠心病仍以永久DES为主，但BVS临床试验短中期结果显示在有效性和安全性方面非劣效于最新一代的DES。由于BVS支架在3年后将被完全吸收，这将带来很多的潜在获益，包括减少新生动脉粥样硬化，减少支架涂层反应，恢复病变血管正常舒缩运动等。因此，生物可吸收支架的长期获益将远远超过其短中期获益。当然，这还需要很长一段时间的研究才能得到证实。BVS未来待解决的问题还非常多，比如BVS置入术后双联抗血小板药物和时间问题、BVS在某些特殊病变中的应用问题（小血管、再狭窄病变、分叉病变等），这些问题都需要大规模临床研究数据来支持。冠状动脉全降解支架将成为 “引爆”冠心病介入治疗的又一革命。

参考文献

［1］Byrne RA，Joner M，Kastrati A.Stent thrombosis and restenosis：what have we learned and where are we going？ The Andreas Gruntzig Lecture ESC 2014.Eur Heart J，2015，36：3320-3331.

［2］Goldstein JA.Bioresorbable coronary devices：advances illuminated by imaging.JACC Cardiovasc Imaging，2014，7：1149-1150.

［3］Onuma Y，Serruys PW，Perkins LE，et al.Intracoronary optical coherence tomography and histology at 1 month and 2，3，and 4 years after implantation of everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in a porcine coronary artery model：an attempt to decipher the human optical coherence tomography images in the ABSORB trial.Circulation，2010，122：2288-2300.

［4］Ormiston JA，Serruys PW，Regar E，et al.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions （ABSORB）：a prospective open-label trial.Lancet，2008，371：899-907.

［5］Serruys PW，Ormiston JA，Onuma Y，et al.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system （ABSORB）：2-year outcomes and results from multiple imaging methods.Lancet，2009，373：897-910.

［6］Onuma Y，Dudek D，Thuesen L，et al.Five-year clinical and functional multislice computed tomography angiographic results after coronary implantation of the fully resorbable polymeric everolimus-eluting scaffold in patients with de novo coronary artery disease：the ABSORB cohort A trial.JACC Cardiovasc Interv，2013，6：999-1009.

［7］Ormiston JA，Serruys PW，Onuma Y，et al.First serial assessment at 6 months and 2 years of the second generation of absorb everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold：a multi-imaging modality study.Circ Cardiovasc Interv，2012，5：620-632.

［8］Wiebe J，Nef HM，Hamm CW.Current status of bioresorbable scaffolds in the treatment of coronary artery disease.J Am Coll Cardiol，2014，64：2541-2551.

［9］Serruys PW，Onuma Y，Dudek D，et al.Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaffold for the treatment of de novo coronary artery stenosis：12-month clinical and imaging outcomes.J Am Coll Cardiol，2011，58：1578-1588.

［10］Abizaid A，Ribamar CJJ，Bartorelli AL，et al.The ABSORB EXTEND study：preliminary report of the twelve-month clinical outcomes in the first 512 patients enrolled.Eurolntervention，2015，10：1396-1401.

［11］Capodanno D，Gori T，Nef H，et al.Percutaneous coronary intervention with everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in routine clinical practice：early and midterm outcomes from the European multicentre GHOST-EU registry.Eurolntervention，2015，10：1144-1153.

［12］Wöhrle J，Naber C，Schmitz T，et al.Beyond the early stages：insights from the ASSURE registry on bioresorbable vascular scaffolds.Eurolntervention，2015，11：149-156.

［13］Serruys PW，Chevalier B，Dudek D，et al.A bioresorbable everolimus-eluting scaffold versus a metallic everolimus-eluting stent for ischaemic heart disease caused by de-novo native coronary artery lesions （ABSORB II）：an interim 1-year analysis of clinical and procedural secondary outcomes from a randomised controlled trial.Lancet，2015，385：43-54.

［14］Gao R，Yang Y，Han Y，et al.Bioresorbable Vascular Scaffolds Versus Metallic Stents in Patients With Coronary Artery Disease：ABSORB China Trial.J Am Coll Cardiol，2015，66：2298-2309.

［15］Kimura T，Kozuma K，Tanabe K，et al.A randomized trial evaluating everolimus-eluting Absorb bioresorbable scaffolds vs.everolimus-eluting metallic stents in patients with coronary artery disease：ABSORB Japan.Eur Heart J，2015，36：3332-3342.

［16］Ellis SG，Kereiakes DJ，Metzger DC，et al.Everolimus-Eluting Bioresorbable Scaffolds for Coronary Artery Disease.N Engl J Med，2015，373：1905-1915.

［17］Sabate M，Windecker S，Iniguez A，et al.Everolimus-eluting bioresorbable stent vs.durable polymer everolimus-eluting metallic stent in patients with ST-segment elevation myocardial infarction：results of the randomized ABSORB ST-segment elevation myocardial infarction-TROFI II trial.Eur Heart J，2016，37：229-240.

［18］Puricel S，Arroyo D，Corpataux N，et al.Comparison of everolimus-and biolimus-eluting coronary stents with everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds.J Am Coll Cardiol，2015，65：791-801.

［19］Stone GW，Gao R，Kimura T，et al.1-year outcomes with the Absorb bioresorbable scaffold in patients with coronary artery disease：a patient-level，pooled meta-analysis.Lancet，2016.

［20］Cassese S，Byrne RA，Ndrepepa G，et al.Everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds versus everolimus-eluting metallic stents：a meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet，2016，387：537-544.

（编辑：漆利萍）

指南与共识

作者简介：唐熠达教授博士博士研究生导师主要从事冠心病临床研究Email：tang_yida@163.com通讯作者：唐熠达

中图分类号：R541

文献标识码：C

文章编号：1000-3614（2016）05-0417-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.001

收稿日期：（2016-03-16）