ICAM-1与支气管哮喘关系及中医药研究进展*

董盈妹刘亚南林丽丽赵 霞△

［1.南京中医药大学中医儿科学研究所，江苏 南京 210023；2.江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室，江苏 南京 210023］

ICAM-1与支气管哮喘关系及中医药研究进展*

董盈妹1，2刘亚南1，2林丽丽1，2赵 霞1，2△

［1.南京中医药大学中医儿科学研究所，江苏 南京 210023；2.江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室，江苏 南京 210023］

本文从细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的生物学特性、相关信号通路、与支气管哮喘发病的关系以及中医药调控ICAM-1的研究等方面，综述了ICAM-1与支气管哮喘的关系及近10年中医药通过调控ICAM-1防治哮喘的研究进展。

哮喘 细胞间黏附因子-1 中医药 研究进展

支气管哮喘［1］是以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，过敏原接触、运动、气温变化及呼吸道病毒感染等均可引起哮喘发作，在全球范围内，给患者及其家庭带来沉重负担。炎症细胞的黏附和移行是哮喘气道炎症形成的早期阶段，细胞间黏附因子-1（ICAM-1）不仅是病毒的主要受体，同时参与信号转导，与炎症细胞的黏附移行重要相关，为哮喘防治的重要靶点。研究发现，中医药可通过下调ICAM-1的表达，改善哮喘炎症状态。本文就ICAM-1与支气管哮喘的关系及近10年中医药研究进展做一综述。

1 黏附分子简介

黏附分子是白细胞分化抗原家族之一，可刺激细胞活化、信号转导、增殖及分化，是免疫应答、炎症细胞黏附和渗出等过程的分子基础。按其功能特性和基本结构可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样血管地址素家族、软骨连接蛋白家族、钙黏素家族、涎黏蛋白家族等。

2 ICAM-1简介

2.1 ICAM-1的结构 ICAM-1又名CD54，是免疫球蛋白超家族成员之一，细胞外部分由453个主要疏水氨基酸形成5个免疫球蛋白 （Ig）样位点，从末端至最邻近细胞膜的分别为D1～D5结构域。其中人鼻病毒（HRV）与D1结构域重要相关［2］，淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1，CDllα/CD18）及巨噬细胞抗原（Mac-1）与D1及D3结构域结合。ICAM-1细胞外结构域还附着有1个单独的疏水氨基酸构成跨膜区和1个简短的胞质尾结构构成胞浆区域。

2.2 ICAM-1的生物学特性 生理情况下，ICAM-1少量表达于内皮细胞、支气管上皮细胞、成纤维细胞、副交感神经元、白细胞等，当细胞因子及炎性介质如TNF-α、IFN-γ、IL-1、LPS等刺激时［3］，ICAM-1表达迅速增加，从而促进炎症细胞与血管内皮细胞牢固黏附，并跨内皮移行趋化、浸润至炎症区，释放炎症介质，引发炎症反应，与多种疾病，如哮喘、动脉粥样硬化等有关。LFA-1是ICAM-1的主要受体，主要表达于淋巴细胞，同时也存在于组织中的巨噬细胞和扁桃体的树突状细胞等。LFA-1/ICAM-1的相互作用与体内抗原呈递、T淋巴细胞激活及淋巴细胞与内皮细胞黏附等免疫反应过程有关。

2.3 ICAM-1的信号通路 MAPK信号通路:丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括ERK1/2、p38、JNK等，细胞因子等刺激时，MAPK被MKK及MKKK激活，表现为逐级磷酸化。大量研究表明，MAPK参与ICAM-1的调控。如丹皮酚［4］可通过阻断ERK及p38磷酸化，抑制TNF-α诱导的ICAM-1过表达。运用p38 MAPK的抑制剂SB202190可显著降低高糖所致ICAM-1高表达水平，Watanabe N等［5］认为p38 MAPK信号通路与高糖所致ICAM-1的表达密切相关。

NF-κB信号通路:静息状态下，NF-κB以非活性状态（p50/p65异源二聚体）与IκBα结合，TNF-α、IL-1等刺激时，可激活IKK，进而使IκBα的Ser磷酸化及Lys泛素化，然后被26S蛋白酶体降解，使原与IκBα结合的NF-κB的核定位信号域暴露，NF-κB进入细胞核内［6］。ICAM-1基因转录起始位点上游约200bP处有NF-κB的结合位点，NF-κB被激活后，通过与ICAM-1基因启动子区域的NF-κB位点结合，促进IC-MA-1基因的转录增强。如环格列酮［7］可通过配体依赖的PPARγ活化及NF-κB信号通道抑制TNF-α所致人气道平滑肌ICAM-1的基因表达。

3 ICAM-1与哮喘的关系

研究表明，ICAM-1与哮喘严重程度呈正相关。ICAM-1基因敲除的小鼠与正常哮喘模型小鼠比较，肺泡灌洗液中炎症细胞、细胞因子数量及气道高反应性均明显减少及减轻，提示ICAM-1在哮喘气道炎症及气道高反应性中起至关重要作用［8］。

病毒受体:ICAM-1是呼吸道病毒的主要受体，有研究表明，高达92.2%的哮喘急性发作与病毒感染相关，HRV为最常见病因［9］。ICAM-1作为鼻病毒感染的细胞受体，通过与LFA-1相互作用参与宿主防御。鼠抗人ICAM-1 D1结构域特异性抗体14C11可有效减轻HRV诱发哮喘模型小鼠的细胞炎症、降低Th2细胞因子水平，Ste phanie Traub［2］认为ICAM-1在HRV感染性疾病的治疗研究中有广泛前景。Othumpangat S等［10］研究证明，流感病毒感染可显著上调气道上皮细胞ICAM-1及NF-κB表达从而抑制病毒的传播，同时NF-kB可发挥凋亡和炎症效应，诱发清除感染细胞，减少流感病毒存活数量。

参与白细胞的募集和活化:目前认为炎症细胞黏附、迁移是哮喘气道炎症初期阶段，是引发气道高反应性的第一步，ICAM-1在此过程中发挥不可替代的作用。ICAM-1可识别多种炎症细胞，与嗜酸粒细胞相关性哮喘关系最为密切。Nie Z等［11］认为TNF-α通过NF-κB信号通路可引起ICAM-1表达上调，活性异构体（R-）沙丁胺醇改善气道阻塞的可能机制与减轻ICAM-1所致的嗜酸粒细胞向气道神经募集有关。Konrad Pazdrak等［12］证实ICAM-1与GMRβ（GM-CSF受体）是GM-CSF所致嗜酸粒细胞活化的重要影响因子，通过阻断ICAM-1表达可抑制GM-CSF活化嗜酸粒细胞中嗜酸粒细胞过氧化物酶释放。

参与气道黏液高分泌:气道黏液高分泌可导致气道堵塞、气道重塑，是哮喘气道炎症的重要特征之一。SO2加重哮喘病情的可能机制为SO2可从转录和翻译水平增加黏蛋白5AC及ICAM-1的表达。Kim S等［13］体外实验证明，ICAM-1可通过激活EGFR及ERK1/2磷酸化促进气道上皮细胞分泌黏蛋白。

4 中医药拮抗ICAM-1表达治疗哮喘的研究进展

动物实验研究表明中药复方、中成药、单味药有效成分及针灸外治等可通过拮抗ICAM-1的表达减轻哮喘气道炎症，控制哮喘发作。通过测定哮喘模型动物体内ICAM-1的表达，有助确定中药配伍最佳比例及复方最佳药量。然而，中药复方及中成药拮抗ICAM-1的具体机制尚不明确，亦缺乏中医药调控ICAM-1的临床研究。此外，中医药对ICAM-1的研究主要从其抑制炎症细胞的趋化募集，减轻气道炎症，尚缺乏针对其抗病毒作用及其机制的研究报道。

中药复方:苏奎国等［14-15］比较高、中、低剂量组桑苏饮及五紫三黄方在哮喘模型中的作用，研究发现，二者均可降低哮喘模型肺组织ICAM-1表达，以桑苏饮低剂量组、五紫三黄方高剂量组对ICAM-1调节作用更为显著。李寅超等［16］研究表明，桔梗、苦杏仁∶桔梗= 1∶1、1∶2、1∶3及3∶1均可显著降低豚鼠哮喘模型血清中ICAM-1含量，其中以苦杏仁∶桔梗=1∶2、1∶3组降低的趋势最明显，提示复方中不同剂量及配伍比例对ICAM-1的调控作用有所不同。清肺渗湿汤能抑制ICAM-1及NF-κB p65蛋白的表达，减轻气道炎症，降低气道反应性。苏子降气汤、加味麻杏石甘汤、清肝宁肺汤等亦可降低哮喘模型动物组织及肺泡灌洗液中ICAM-1的含量［17］，然而目前尚缺乏对中药复方降低ICAM-1表达的具体机制的研究。

中成药:中成药平哮合剂［18］可显著降低哮喘模型豚鼠ICAM-1含量，显示平哮合剂通过抑制细胞黏附而发挥其抗炎平喘效应。克咳片组方是在张仲景 “麻杏甘石汤”基础上加入桔梗、罂粟壳、莱菔子，研究显示，克咳片可降低大鼠细小支气管周围嗜酸性粒细胞浸润程度，其作用机制可能与减少肺部组织中ICAM-1、VCAM-1水平有关［19］。

单味药有效成分:中药单体可通过NF-κB、JNK、ERK或P38-MAPK信号途径抑制ICAM-1表达，如桔梗多糖［20］可抑制肺泡灌洗液中Eotaxin 1和ICAM-1的含量，其中以高剂量组的作用尤为明显。鹿角草醇提取物及其有效成分［21］通过阻断NF-κB的活化及转移，抑制ICAM-1及VCAM-1的表达，从而抑制单核细胞向活化的内皮细胞黏附。Sung Y等［22］运用Western blot、PCR等实验方法证实，八角提取物通过阻断JAK/STAT信号通路抑制IFN-γ诱导的 ICAM-1表达。心叶青牛胆提取物［23］可调节IκBα，iNOS，COX-2，iCAM-1，pJNK MAPKs，改善氧化应激水平。姜黄素［24］抑制肺组织中ICAM-1表达的可能机制是阻断ERK及P38-MAPK通路。而芹黄素［25］则可能通过JNK信号通路，而非IκBα/NF-κB或ERK/MAPK信号通路抑制IL-6，IL-8及ICAM-1的表达。Chunlian W等［26］研究表明，厚朴酚通过抑制 NF-κB，p38，（ERK）1/2及SAPK/c-JNK的磷酸化下调TNF-α诱导的ICAM-1过度表达，减轻气道炎症。其他单体，如雷公藤多苷、椒目油A2、氧化苦参碱、银杏叶提取物等中药亦可降低ICAM-1的过度表达，但缺乏具体作用机制的研究。

针灸外治:肺俞、膻中、肾俞为临床简易埋线法治疗哮喘的常用穴位。Cui J等［27］动物实验证明此三穴简易埋线可有效抑制支气管及肺组织中ICAM-1、NF-κB的表达，减轻气道炎症，有效控制哮喘发作。大行、肺俞、风门［28］穴位埋线可降低ICAM-1及VCAM-1的表达水平，明显缓解过敏性哮喘模型豚鼠肺组织中以Eos为主的炎症细胞浸润状态。在定喘、肺俞、足三里及丰隆穴位［29］埋线亦可显著降低豚鼠哮喘模型气管组织中ET-1、TGF-β1、MMP-9、NF-κB、ICAM-1表达水平。

5 结语及展望

哮喘早期阶段，ICAM-1通过促进炎症细胞趋附及黏蛋白分泌，诱发气道炎症、加重气道堵塞。同时作为呼吸道病毒的主要受体，ICAM-1与病毒感染引起的哮喘急性发作重要相关，是哮喘生理病理进程中重要的炎症因子。在哮喘早期阶段，调控ICAM-1过度表达是哮喘防治有效方法之一。文献研究表明，通过探索中医药配伍对ICAM-1的调控作用，改善中药配伍比例及复方最佳药量，可发挥最佳临床疗效。但中医药研究对ICAM-1调控的研究仅限于通过拮抗哮喘模型动物体内ICAM-1表达，在哮喘初期抑制炎症细胞募集控制哮喘发作，尚缺乏临床研究及中医药抗病毒作用及其具体机制的深入探讨。

哮喘被认为是一种遗传和环境因素共同作用的疾病。Caliskan M等［30］研究认为，染色体17q21位点ORMDL3基因对哮喘易感性的影响主要体现于儿童时期HRV感染性喘息。本课题组致力于探索固本防哮饮与哮喘易感基因ORMDL3关系的研究，前期的研究表明固本防哮饮可调控ORMDL3基因表达，但尚未研究其是否具有抗病毒作用。HRV是哮喘发作的重要感染因素，ICAM-1是其主要受体，我们假设固本防哮饮具有抗病毒作用，通过探索固本防哮饮等中药复方对ICAM-1的作用，对于揭示中医药防治哮喘具体机制的研究有重要意义。

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R562.2+5

A

1004-745X（2016）10-1911-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.025

国家自然科学基金项目（81173299）；国家自然科学基金项目（81473723）

△（电子邮箱：zhaoxiahy@126.com）

（2016-03-05）