乙型肝炎疫苗注射免疫失败的常用原因分析

毕合兴（河南省鹤壁市鹤山区鹤壁集镇卫生院，河南 鹤壁 458000）

乙型肝炎疫苗注射免疫失败的常用原因分析

毕合兴
（河南省鹤壁市鹤山区鹤壁集镇卫生院，河南 鹤壁 458000）

目的 总结乙型肝炎疫苗注射免疫失败的常用原因。方法 选取2006年1月至2016年1月期间，在我镇卫生院卫生防疫科进行乙型肝炎疫苗接种的人群有8000人作为观察对象，经过随访乙型肝炎五项检测，发现有个别人没有产生抗体，分析其原因。结果 8000人中，有75人没有产生抗体，发生概率为0.94%，发生的原因较多。结论 乙型肝炎疫苗注射后不产生抗体的发生概率较低，原因较复杂，应做好对免疫人群的解释教育工作。

乙型肝炎疫苗；注射免疫；失败；常用原因

人为地给机体输入抗原以调动机体的免疫关系，或者直接输入免疫血清，使获得某种特殊的抵抗力，用以预防或治疗某些疾病者，称为人工免疫。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题，全世界HBV携带者约有3亿人。HBV主要通过血液传播。其他如唾液、乳汁、尿、精液，月经血和羊水等亦具有传染性。除垂直传播外，经输血和血制品感染亦为常见。经口感染主要是幼儿期同父母和同胞密切接触而造成的水平感染。因为仅需亿分之一毫升的HBeAg阳性的血液便可造成感染，故可想见其通过皮肤口腔或呼吸道传播都是有可能的。在传染源中，病愈后携带者仅占整个携带者总数中的极小比例。而垂直传播和幼儿时期家庭内水平传播的ASC和病变潜伏进展的慢性携带者却为基本成分。笔者总结了10年来乙型肝炎疫苗注射免疫失败的常用原因如下。

1　资料与方法

选取2006年1月至2016年1月期间，在我镇卫生院卫生防疫科进行乙型肝炎疫苗接种的人群有8000人作为观察对象，经过随访乙型肝炎五项检测，发现有个别人没有产生抗体，分析其原因。

2　结 果

8000人中，有75人没有产生抗体，发生概率为0.94%，发生的原因较多，详见讨论。

3　讨 论

乙型肝炎疫苗在我国的应用证明其免疫原性和安全性十分优良。血源疫苗的免疫原性随疫苗剂量的增加而增加，其阻断HBV围生期传播的效果也与疫苗剂量呈正相关。据研究，乙型肝炎疫苗10 μg/mL×3的阻断效果为50%；30、10、10 μg/mL约70%；30 μg/mL×3为80%左右。如不预先筛查孕妇的HBsAg是否阳性，而对所有新生儿进行免疫，10 μg/mL×3对新生儿保护率可达85%以上，如果用30、10、10 μg/mL则保护率可达90%以上。前者HBsAg阳性率可降至1%～2%，而后一方案HBsAg则降至0.5%～1%。两种方案的保护作用均可持续12年以上。尽管这种血源疫苗安全、有效，但受血源限制不可能长久形成规模化生产。因此，自1999年起我国血源疫苗已停止使用，代之以重组表面抗原多肽疫苗。目前主要用酵母表达的表面抗原疫苗，这种疫苗在“a”抗原决定簇表位分布上与血源疫苗有所不同，但其免疫原性及保护作用均很好。

根据中国预防医科院病毒学研究所报道，他们对血源疫苗12年前瞻性流行病学观察效果进行了总结，认为其保护效果充分［1］。以抗-HBs阳性率动态观察为例，HBsAg阳性母亲的小儿1岁时抗-HBs阳性率93.7%（S/N≥2.1）及87.87%（S/N≥10.0），3岁时分别为84.70% 及69.40%，9岁时分别为63.62%及43.37%；HBsAg阴性的母亲效果更好，1岁时分别为98.36%和98.96%，3岁时分别为88.78%和80.20%，9岁时分别为63.62%和43.47%。接种后小儿HBsAg转阳情况：健康母亲的免疫儿童8235例中仅3例HBsAg阳性（0.036%），阳转时间均在5岁后。HBsAg阳性母亲的免疫儿童阳转率为0.368%，多发生在2～3岁。阳转的机制可能为HBV突变或分娩过程中HBV进入新生儿体内等。综合国内外资料，10%～20%的高危产儿不能得到疫苗的有效保护，即免疫失败。免疫失败是指按照目前通用的0、1、6月方案接种乙型肝炎疫苗3针或联合应用高效免疫球蛋白后，婴儿的抗-HBs始终阴性或达不到保护滴度（抗-HBs＜10 mIU/mL）或同时出现HBsAg、抗-HBs阳性。免疫失败的原因主要有以下方面。

3.1病毒方面：病毒株在宿主免疫应答压力或合并其他病毒感染的情况下发生变异，使得对正常毒株已获得免疫的个体对变异株又成为易感者。变异株能逃避正常的免疫而引起感染。HBV的前C区、前S区、S区、X区基因均可发生变异，其中S区的变异与对疫苗反应高度相关。HBsAg有4个主要亚型adr、adw、ayr、ayw，4个亚型中有一个共同的抗原决定簇“a”，HBsAg264个氨基酸中124～147氨基酸区段组成了“a”决定簇，并形成一个双环状结构。“a”决定簇是中和抗体作用的主要靶抗原。因此，这个区段的氨基酸发生变异可使其抗原性发生改变。业已明了，S区可出现多种变异，如点变异、核苷酸插入等。其中最为常见的是第587位的鸟嘌呤为腺嘌呤所取代，从而使第145位的甘氨酸变为精氨酸，改变了原来的抗原性。上海医科大学儿童医院报道，乙型肝炎疫苗免疫失败儿童中HBV S变异株阳性率较高，可达30.3%，寡核苷酸探针可用以检测变异。研究对象为1324名出生于慢性HBV携带者母亲的婴儿，经0、1、6月程序接种乙型肝炎疫苗并联用抗乙型肝炎免疫球蛋白且进行定期随访，出现以下情况者列为免疫失败。其结果l324名中106例为免疫失败，选择其中份进行氨基酸序列分析，10份存在1个或1个以上碱基变异伴氨基酸变异，分别位于氨基酸残基113、126、127、131、143、161和175位［2］。

3.2疫苗方面：疫苗的效果与HBsAg的纯度、佐剂、是否含前S蛋白关系较大。乙型肝炎疫苗所含HBsAg纯度越高，应答效果越好。新佐剂SAF优于传统的明矾和氢氧化铝。含前S蛋白的疫苗有更好的免疫应答。

3.3接种因素方面：对接种因素的影响研究较多，目前采用效率最高的是0、1、6个月方案，上臂三角肌注射，剂量不应小于10 μg，阻断母婴传播多用30 μg。

3.4机体因素方面

3.4.1HLA的遗传类型：有研究认为乙型肝炎疫苗免疫无应答者，最多的HLA亚型为DR7（48%），其次为B8（32%）、DR3和D7的结合型。由于上述亚型难以将抗原信息提呈给T细胞，因此难以产生有效的抗体应答。

3.4.2免疫功能低下：如艾滋病、免疫缺陷、HCV或巨细胞病毒感染者往往无应答。有人发现乙型肝炎疫苗无反应者的T细胞功能较差，IL-2、IFN-γ等细胞因子分泌较少。

3.4.3HBV宫内感染：HBV宫内感染被认为是HBV母婴传播免疫阻断失败的重要原因。国内外研究指出，宫内感染导致免疫失败的机制是与胎儿期接触HBV的抗原导致对HBV免疫耐受有关［3］。宫内感染HBV可能诱导了新生儿T辅助细胞对HBcAg和HBeAg的特异无反应性。这种T细胞耐受可能在携带病毒多年后被打破，往往伴ALT升高。这种变化可能与病毒前C区变异和随着年龄增长免疫系统逐渐成熟有关。目前认为，免疫失败是由于HBeAg的多肽片断能通过胎盘引起机体对HBeAg的T细胞耐受所致。

［1］ 吴华.儿童乙肝疫苗再免疫失败的危险因素探讨［J］.社区医学杂志，2014，12（8）：6-8.

［2］ 李国航，庄桂龙，瞿志军.应用胸腺肽和大剂量疫苗治疗成人乙肝疫苗免疫失败的观察［J］.临床和实验医学杂志，2012，11（9）：671-673.

［3］ 姚红玉，陈陶阳，曲春枫.我国新生儿乙肝疫苗免疫后效应概述及相关问题［J］.科学通报，2012，57（20）：1915-1917.

1671-8194（2016）21-0296-02

R512.6+2；R186

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