阿尔茨海默病与肠道菌群的关系及菌群调节对其防治的展望

周珂新，徐雷艇，马银娟，周佳思，戴嘉佳，梁丽丽，魏 华

（宁波大学医学院病理学与病原生物学实验室，浙江省病理生理学技术研究重点实验室，糖尿病研究中心，浙江宁波 315211）

阿尔茨海默病与肠道菌群的关系及菌群调节对其防治的展望

周珂新，徐雷艇，马银娟，周佳思，戴嘉佳，梁丽丽，魏 华

（宁波大学医学院病理学与病原生物学实验室，浙江省病理生理学技术研究重点实验室，糖尿病研究中心，浙江宁波 315211）

随着人类寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）患者的数量不断增加，而AD的发病机制仍不明确，对该病的防治尚缺乏有效方法。近年来，肠道菌群在机体健康领域的重要性被逐渐解析，也为AD提供一个崭新的研究领域。AD患者存在中枢神经系统慢性炎症、脑内神经递质5-羟色胺、神经营养因子等表达下降以及肠道菌群结构改变。肠道菌群可引发机体慢性炎症，产生神经毒性物质，并且与AD高危因素肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的发生相关，提示AD与肠道菌群的相关性。益生菌、益生元与中药等肠道菌群调节制剂可降低炎症以及糖尿病等代谢综合征的发生，提高脑内神经递质5-羟色胺和神经营养因子的水平，改善认知功能，肠道菌群调节有望成为防治AD的新方法。

阿尔茨海默病；肠道菌群；代谢物

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的痴呆类型，占老年性痴呆症总数的＞50%［1］，国际AD报告指出，2015年AD在全球的新发病例为990万名，60～64岁老人的发病率为0.39%，＞90岁老人的发病率为1.05%。随着人类寿命的延长以及社会老龄化问题的凸显，AD患者的数量和比例将持续增高［2］。由于发病机制未明，目前对于AD尚缺乏特效治疗手段。近年来的研究结果表明，肠道菌群失调可能引起或加剧脑组织中神经元的损伤［3］。本文综述肠道菌群及其代谢物在AD发生发展过程中的可能作用，并对将调节肠道菌群作为防治AD的可能方法进行探讨。

1 阿尔茨海默病与炎症反应

AD是一种中枢神经系统退行性疾病，常起病于老年或老年前期，临床表现为认知与记忆功能进行性减退，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍［4］。流行病学研究显示，AD患病率随年龄增高而增高，预计到2050年，我国老年人口将占全国人口的30.4%［5］。随着老年人口的快速增长与人类平均寿命的逐年增加，AD的发病率必然会大幅度增长，严重危害老年人的身心健康。

AD的主要病理特征包括脑皮质、海马胆碱能神经元及其突触大量丢失，皮质动脉和小动脉出现血管淀粉样变性，β-淀粉样蛋白（amyloid-β pro⁃tein，Aβ）沉积形成聚集体以及tau蛋白异常过度磷酸化形成神经原纤维缠结等［6］。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）在β分泌酶和γ分泌酶作用下裂解产生。AD的炎症学说认为，AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应。在AD患者海马和大脑皮质中存在Aβ的聚集，同时脑组织中胶质细胞异常活化，分泌多种炎症物质，导致下游一系列病理变化，最终引起神经元死亡，造成神经功能丧失和AD的发生［6］。

小胶质细胞是脑内主要的炎症反应细胞，AD患者及动物模型脑组织中活化的小胶质细胞数量明显增多，以海马部位最明显，海马及前脑区域白介素（Interleukin，IL）-1，IL-6，与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达增强［7］。TNF-α分布于神经突触周围，主要调节神经元网络中的信号传递，过量表达的TNF-α可导致突触功能异常，与AD的发生相关，而敲除编码TNF受体基因（tumor necrosis factor receptor，TNFR1）的APP23转基因小鼠脑内Aβ的生成却受到明显抑制，并且已形成的Aβ聚集体也得到有效消减，提示一些炎性因子如TNF-α可能参与了AD的发生发展［8］。另外，具有抗炎作用的雷公藤甲素以及一些非甾体类抗炎药物可明显减低神经胶质细胞的激活以及炎性因子的含量，同时减轻AD转基因小鼠大脑中Aβ的聚集［9-10］。

最近的研究结果发现，脑内微生物感染与AD的发生具有一定联系，在特定的易感人群中，如携带载脂蛋白E-ε4（apolipoprotein，APOE-ε4）等位基因的个体，血脑屏障通透性发生改变，1型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 1，HSV-1）等病原体能入侵大脑，引起脑内慢性炎症，与AD的发生可能相关［11-12］。

2 AD与肠道菌群的相关性

2.1 AD动物肠道菌群的改变

人的胃肠道中定植着1000多种细菌，编码超过300万～500万个微生物基因。人体中肠道细菌的数量是人自身体细胞数量的10多倍，其编码基因约是人体基因组的100倍，被称为人类的“第二基因组”，以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌纲（Proteobacteria）和放线菌纲（Actinobacteria）为主，蓝细菌纲（Cyano⁃bacteria，CB）、梭杆菌纲（Fusobacteria）、真菌和病毒等约占2%［13］。肠道菌群对人体的生理代谢起着极为重要的作用，帮助消化宿主菌自身不能消化的食物成分、合成维生素、参与胆汁酸代谢、影响脂肪酶活性、调节宿主的免疫系统、控制病原菌的入侵等。而结构失调的肠道菌群和多种疾病相关，包括胃肠疾病（肠易激综合征和炎症性肠病等）、代谢性疾病（肥胖、高血脂和糖尿病等）以及行为及精神性疾病（如孤独症和抑郁症）等［14］。最近的研究表明，肠道菌群和AD的发生也有一定相关性［15-19］。

德克萨斯理工大学的研究人员发现，AD转基因雄性大鼠的肠道绒毛数量、肌层厚度、绒毛长度与宽度、腺管长度以及细胞核长度均明显低于正常对照组，肠道APP的表达水平却显著增加。另外，脂肪酸甲酯分析发现AD鼠的肠道菌群结构与正常对照鼠有明显差异。虽然不同属甚至不同科的微生物细胞膜脂肪酸之间可能存在一定重叠，导致脂肪酸甲酯分析方法在肠道细菌群落分析中存在一定的技术限制，但该项工作提示了AD转基因动物肠道菌群的改变，为AD的研究提供新的思路［20］。笔者实验室未发表的数据表明，AD患者肠道内蓝细菌与变形菌门的丰度明显高于同年龄段性别匹配的正常对照组。

2.2 代谢性疾病、肠道菌群及炎症与AD的相关性

肥胖与糖尿病被认为是AD发生的高危因素，AD甚至被称为3型糖尿病。研究表明，患糖尿病的老年人认知障碍的发病风险明显高于血糖正常的老年人，临床上2/3的AD患者患有糖耐量损伤［21］。

在研究肥胖和糖尿病等代谢综合征机体损伤时，研究者们发现，肥胖与糖尿病患者的肠道内均存在明显的菌群结构失调。肥胖人群肠道菌群的多样性下降、细菌基因表达的代谢途径发生改变、不同种属细菌之间的比例（如厚壁菌门/拟杆菌门）等也发生改变［22-23］。无菌小鼠在给予高脂饮食后，体质量增加不如有菌小鼠明显，将有菌小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道后，原来肠道无菌的小鼠显示出明显的体质量增加，提示肠道菌群在代谢及能量平衡中起到重要作用。肠道菌群可通过抑制肠道分泌空腹诱导脂肪因子，抑制脂蛋白脂肪酶的活性等机制促进甘油三酯的储存。脂肪组织在体内可释放多种炎症因子，增加单核细胞在脂肪组织中的浸润，最终引起胰岛素抵抗（insulin resis⁃tance，IR）等代谢并发症［24］。

Cani等［25］发现，失调的肠道菌群可引起肠黏膜中紧密连接蛋白ZO-1和occludin的改变，导致肠上皮屏障受损，肠道的渗透性提高，使得肠道中的细菌易发生易位，细菌代谢产物革兰阴性菌细胞壁组分脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等也可通过受损的肠上皮屏障进入循环系统，LPS具有内毒素活性，其在血液中积聚引起内毒素血症。LPS可刺激机体免疫系统发生免疫应答，激活不同组织巨噬细胞，增加IL-1β，IL-6和IL-8等炎症因子的表达，导致机体发生系统低水平慢性炎症。慢性炎症是造成肥胖和糖尿病等代谢综合征机体损伤的重要原因之一［26］。人与动物脑组织中的小胶质细胞可被Aβ诱导激活，继而诱发炎症反应，引起神经元损伤与AD的发生。Philippens等［27］给6只狨猴颅内注射Aβ，其中3只狨猴的颅内注射LPS，而另外3只注射磷酸盐缓冲生理盐水作为对照。3只同时注射Aβ与LPS的狨猴，有2只脑内形成了Aβ聚集体，而单纯注射Aβ的3只狨猴脑内均未形成Aβ聚集体。另外，人体天然免疫系统中的CD14是LPS的受体。Fassbender等［28］发现，在AD动物模型的脑组织中，小胶质细胞的LPS受体CD14表达明显增高。而CD14缺陷型动物以及将抗CD14中和性抗体引入动物模型的结果均显示动物脑组织中可被Aβ诱导激活的小胶质细胞的活性与毒性均明显降低。

这些由失调的肠道菌群、菌群结构成分或代谢物促进的机体炎症与AD患者脑组织中神经元损伤的发生存在一定的相关性［18，29］。

2.3 肠道菌群表面蛋白、炎性与AD

某些肠杆菌科的微生物如大肠杆菌的菌体表面具有淀粉样蛋白纤维聚集体结构，这种Aβ聚集体可参与生物膜形成、促进菌体与宿主蛋白结合以及诱导宿主产生炎性反应。细胞外的Aβ聚集体广泛分布在肠道菌群的α-，β-，γ-以及δ-变形菌门中，变形菌门细菌是肠道细菌的优势细菌，约占肠道细菌的8%［30］。Tükel等［31］的研究发现，AD患者脑组织中的Aβ聚集体与这些肠道细菌表面的Aβ纤维聚集体所触发的宿主炎性反应非常相似，这种炎性反应被Toll样受体2（Toll-like receptor-2，TLR-2）控制。这两种蛋白质的氨基酸序列并无共同之处，而且蛋白的非聚集体形式也不会引起炎性反应，推测淀粉样蛋白聚集体这个特异结构导致的炎性反应可引起或加剧AD脑组织中神经元的损伤。

2.4 肠道菌群产生毒素与AD

圣路易斯大学医学院神经病学与精神病学系学者Brenner［32］从产生神经毒素的角度提出一种假说，认为肠道菌群产生的神经毒素也许对AD的发生发展具有重要作用。他的研究发现，AD患者大脑中存在一种神经毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸（beta-N-methylamino-L-alanine，BMAA）［33］，它可通过多种机制引起神经元凋亡。另外，BMAA还可能参与神经退行性疾病的标志物突触蛋白质的错误折叠。蓝细菌是可产生这种神经毒素的微生物，其他蓝细菌纲的细菌产生的蛤蚌毒素（saxitoxin）和α类毒素（anatoxin-α）又可增加BMAA的毒性［33］。一般情况下，蓝细菌是肠道菌群的正常组成部分，含量很低，但当机体发生疾病或者营养不良时，肠道菌群结构发生紊乱，使得蓝细菌过度生长，产生BMAA等神经毒素，继而可能与机体发生神经退行性疾病相关。控制肠道菌群中蓝细菌及其产生的神经毒素的量，对AD的防治将具有重要意义。

2.5 肠道菌群产生的神经递质及神经营养因子与AD

肠道菌群可将食物中的色氨酸代谢为5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），并能直接产生γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等神经递质发挥作用。而大脑通过释放肾上腺酮，肾上腺素和去甲肾上腺素等神经递质也可影响肠道菌群。这种双向交流机制，使得大脑能调控胃肠道功能，同时肠道菌群的改变也会影响中枢神经系统。

AD患者与无菌小鼠的认知能力均下降，研究发现，AD患者以及无菌小鼠的脑和血清中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）含量也均降低［16，19］，BDNF是一类对神经系统的发育、分化和人的认知功能具有重要作用的蛋白质［34］，肠道菌群异常引起的海马和大脑皮质BDNF的降低可能和进行性认知功能障碍有关［19］。采用磁共振波谱MEGA-PRESS（MEGA-point resolved spectroscopy sequence）技术对AD以及健康人群脑内GABA含量进行检测，发现AD患者顶叶区域GABA+/肌酐的水平明显低于健康对照［35］。无菌小鼠血液中5-HT的含量比正常小鼠约低60%，AD患者的脑内5-HT及其受体的量也明显低于健康对照，而5-HT受体5-HT4R，5-HT6R，与5-HT7R的激动剂可明显减低小鼠脑组织液中Aβ的含量。这些研究结果提示，BDNF和GABA神经系统异常以及5-HT及其受体异常可能与AD相关［36］。

3 肠道菌群调节与AD的防治

鉴于肠道菌群与AD发生发展的密切相关性，对肠道菌群的调节将有望成为防治AD的新方法。常用的肠道菌群调节制剂有益生菌和益生元等，近年来研究发现，中药制剂如黄连以及葛根芩等复方制剂对肠道菌群也具有很好的调节作用。

3.1 肠道菌群调节对代谢性疾病的作用

3.1.1 肠道菌群调节对糖尿病的作用

益生菌的主要作用机制包括调节肠道菌群、降低胆固醇水平、改善肠道屏障功能和调节免疫功能等。对免疫功能的调节是益生菌改善糖尿病炎症症状的主要机制。益生菌调节免疫功能既包括对先天性免疫又包括对获得性免疫的调节。对于先天性免疫，益生菌可调节NK细胞和巨噬细胞活性。在调节获得性免疫方面，益生菌可通过调节细胞因子分泌，维持Th1与Th2之间的平衡，改善炎症反应。研究发现，益生菌能改善肠道菌群，并对T2DM患者具有抗氧化、抗炎和抗高血脂等作用。益生菌的摄入还能显著改善血糖，降低糖化血红蛋白，降低IR和提高胰岛素敏感度［37-38］。

短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），是肠道菌群发酵不能被宿主消化的碳水化合物的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸、异己酸和己酸等。SCFA对宿主具有重要的生理功能，包括调节肠道菌群，进一步氧化为宿主提供能量，给肠道上皮细胞提供营养，影响细胞的增殖和分化，促进激素的分泌等。研究发现结肠上皮细胞的健康主要依赖丁酸，丁酸是结肠上皮细胞的主要能源，并可抑制结肠癌细胞的生长［39］。SCFA对肠道屏障还具有保护作用，当SCFA生成细菌减少时，肠道内皮的完整性受损，机体易发生炎症［40］。糖尿病患者肠道内产生SCFA的细菌数量减少，而血液中炎症因子TNF-α，IL-6，IL-8和C反应蛋白的含量增加［40］。

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是丁酸盐产生菌，具有抗炎作用，多项研究结果显示其在糖尿病患者肠道内数量减低。赵立平教授课题组与广安门医院合作采用医圣张仲景的名方，葛根、黄芩、黄连与炙甘草4味中药组成的葛根芩连汤治疗糖尿病，结果发现经高中剂量药物治疗后，患者的空腹血糖与糖化血红蛋白值明显减低，同时，患者的肠道菌群也得到改善，其肠道内普氏梭菌的数量明显增加［41］。菌群调节制剂可降低血糖、提高胰岛素敏感性、改善IR以及降低机体炎症状态，对降低AD的发生将具有重要意义。

3.1.2 肠道菌群调节对高脂饮食诱导的代谢综合征的作用

某些益生菌可降低与疾病指标呈正相关的细菌数量，升高与疾病指标负相关的细菌数量，同时改善高脂饮食诱导的代谢综合征（肥胖、IR和脂肪肝）的临床症状。在益生菌干预营养性肥胖与糖尿病的实验研究中发现，益生菌对体脂、血糖与IR均具有明显的调节作用。益生菌控制肥胖的主要机制包括增强脂肪分解、减少脂肪吸收以及影响宿主的能量代谢等。加压乳杆菌（L.gasseri）SBT 2055可显著减少腹部内脏与皮下脂肪的面积，降低体质量、体质比、腰围和臀围及身体总脂肪量，具有潜在的控制脂肪细胞生长的能力［42］。植物乳杆菌（L. plantarum）K21株可减轻高脂喂饲的小鼠体重以及降低血脂［43］。高脂饮食会降低肠道内黏膜降解菌Akkermansia muciniphila的数量，而低聚果糖与葡萄多酚可以刺激A.Muciniphila的生长，减轻体质量并降低循环中内毒素的水平。高脂喂饲小鼠的同时经胃给予A.Muciniphila的灌注还可以增加调节性T细胞的数量，减少促炎性因子的水平，减低内脏白色脂肪的炎症状态［44-45］。另外，添加菌群代谢产物丙酸等SCFA的食物也可降低大鼠的血清胆固醇水平。

除了益生菌，益生元制剂对肠道菌群、糖尿病、肥胖以及炎症也具有明显的调节作用。益生元是可促进肠内一种或多种益生菌生长繁殖，且不被宿主消化的食物成分，如双歧因子低聚糖等［46］。Dewulf等［47］发现，菊粉类益生元可提高肠道中双歧杆菌和柔嫩梭菌（clostridium leptum）的水平，并可明显降低体质量以及血液中的内毒素水平。

中药灵芝等对肠道菌群具有明显的调节作用，同时对肥胖等代谢综合征也具有明显的治疗效果［48］。小檗碱对高脂肪饮食喂饲导致的大鼠肥胖与IR具有预防作用，同时使得肠道内SCFA生成菌得到大量富集，条件致病菌明显下降，炎症状态得到缓解［49］。

菌群调节制剂可改善高脂饮食诱导的代谢综合征症状，对降低AD的发生将具有重要意义。

3.2 肠道菌群调节对认知功能障碍的作用

Woo等［50］采用D-半乳糖皮下注射20周龄C57BL/6J雄小鼠10周构建小鼠认知功能损伤模型，实验的最后5周给小鼠经胃灌注戊糖乳杆菌植物变种（L.pentosusvar.plantarum）C29。结果发现，D-半乳糖不仅损害了小鼠的记忆功能，而且降低了BDNF的表达并激活了cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）的表达。而C29的添加可明显改善D-半乳糖所致的记忆功能障碍并提高脑内BDNF的表达。此外，C29还能降低衰老标记P16、炎症标志物p-p65和p-foxo3a以及环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2和可诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，并抑制D-半乳糖诱导的TNF-α的表达。该研究结果表明，C29可改善衰老、认知功能障碍以及炎症反应。随着年龄的增长，人类肠道内双歧杆菌呈下降趋势，老年人肠道内双歧杆菌的含量明显低于儿童，双歧杆菌具有一定的抗衰老能力，双歧杆菌的添加可能对衰老引起的认知障碍具有一定的预防效果［51］。肠道菌群还可将葡萄籽多酚提取物（grape seed polyphenol extract，GSPE）转化为酚酸，给大鼠经胃GSPE后，其脑内3-羟基苯甲酸和对羟基苯丙酸的量明显增加，这2种酚酸对Aβ聚集体的形成具有潜在的抑制作用，从而在防治AD中具有潜在作用［52］。

AD患者脑内BDNF、GABA、5-HT及受体的含量均降低，可能和进行性认知功能下降有关，脑内BDNF，GABA和5-HT表达的提高可能对认知功能的恢复具有一定意义。大鼠灌胃给予益生元低聚半乳糖，即半乳糖寡糖类（galacto-oligosaccha⁃rides，GOS）和低聚果糖即果糖寡糖类（fructooligosaccharides，FOS）可以明显增加其脑内BDNF的表达［53］。瑞士乳杆菌（L.helveticus）NS8也可提高海马5-HT及BDNF的表达，并对动物模型认知功能具有明显改善作用［54］。Sanchart等［55］在泰国发酵虾制品中分离到二株乳杆菌，L.futsaiiCS3与CS5，它们均显示出高效产生GABA与抑制病原菌生长的能力。另外，目前已有文献报道，某些中药具有神经保护作用，可有效地改善老年认知障碍［56］，这些中药与肠道菌群的关系有待进一步研究。

4 结语

随着世界范围内人口老龄化问题的日益凸显，老年人口的数量将不断增加，AD的发病率也将大幅度增长，临床迫切需要研发防治AD的新制剂。肠道菌群作为人体后天获得的一个重要器官，影响着宿主的营养代谢及免疫应答等多种功能。目前有很多研究表明，肠道菌群与AD之间存在明显关联。尽管它们的效果及作用机制尚需更多临床试验证实，肠道菌群有望成为AD的新靶点，通过菌群移植、补充益生菌、益生元和中药等，改善肠道菌群状态，降低炎症反应，降低糖尿病等代谢综合征的发生，改善认知功能，达到防治AD的目的，这将开启AD研究的新篇章。

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Relationships between intestinal microbiota and Alzheimer disease and regulation of microbiota on prevention and treatment of Alzheimer disease：review

ZHOU Ke-xin，XU Lei-ting，MA Yin-juan，ZHOU Jia-si，DAI Jia-jia，LIANG Li-li，WEI Hua
（Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pathophysiology，Laboratory of Pathology and Pathogenic Biology，Diabetes Research Center，Medical School of Ningbo University，Ningbo 315211，China）

With the extension of human life，the number of patients with Alzheimer disease（AD）is increaseing.However，the mechanisms of AD are still not very clear and there is no effective preven⁃tion and treatment process for this disease.In recent years，the importance of intestinal microbiota in the health field has been gradually elaborated，which has become a new research area for AD.There is chronic inflammation，a low level of neurotransmitter 5-hydroxy tryptamine and neurotrophic factor in the central nervous system of AD patients，and a changed structure of AD intestinal microbiota.The intestinal microbiota can cause chronic inflammation，produce neurotoxic substances，and may be related to obesity，type 2 diabetes and other metabolic diseases which are AD high-risk disease，suggesting the correlation between AD and intestinal microbiota.Intestinal microbiota can be regulated by probiotics，prebiotics and traditional Chinese materia medica and beneficial microbiota can reduce inflammation and the occurrence of metabolic syndrome such as diabetes，increase the level of brain neurotransmitter 5-hydroxytryptamine and neurotrophic factor and improve cognitive function.Intestinal microbiota regu⁃lation may become a new approach to the prevention and treatment of AD.

Alzheimer disease；intestinal microbiota；metabolites

WEI Hua，E-mail：weihua@nbu.edu.cn，Tel：（0574）87600763

Q938.1

A

1000-3002-（2016）11-1198-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.11.011

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（31600402）；Zhejiang Pro⁃vincial Key Laboratory of Pathophysiology Fund Project（ZJKLP201401）；Natural Science Fund Project of Zhejiang Province（Y16H070001）；Ningbo University Scientific Research Fund Project（XKL14D2106）；Ningbo University Scien⁃tific Research Fund Project（XYL14021）；and Ningbo University Scientific Research Fund Project（ZX2014000128）

2016-09-22接受日期：2016-11-09）

（本文编辑：乔 虹）

国家自然科学基金（31600402）；浙江省病理生理学技术研究重点实验室人才引进基金项目（ZJKLP201401）；浙江省自然科学基金项目（Y16H070001）；宁波大学科研基金项目（XKL14D2106）；宁波大学科研基金项目（XYL14021）；宁波大学科研基金项目（ZX2014000128）

周珂新，女，本科在读，主要从事疾病与肠道分子微生态研究，E-mail：2646196117@qq.com

魏 华，E-mail：weihua@nbu.edu.cn，Tel：（0574）87600763