美多巴停用致恶性综合征1例并文献复习

杨 凯（大连市金州区第一人民医院神经内科，辽宁 大连 116100）

美多巴停用致恶性综合征1例并文献复习

杨 凯
（大连市金州区第一人民医院神经内科，辽宁 大连 116100）

目的 探讨恶性综合征的临床表现，了解导致恶性综合征的诱因。方法 报道1例帕金森患者停用美多巴导致的恶性综合征，并复习相关文献。结果 长时间服用美多巴突然停药可导致恶性综合征，感染和低钠血症会诱发和加重恶性综合征的发生。结论 恶性综合征是帕金森患者较重的急症，神经内科医师应高度重视。

恶性综合征；美多巴；帕金森病

1　临床资料

患者女性，63岁，2001年因运动迟缓、双上肢震颤诊断为帕金森病，近2年规律服用美多巴3/4片日三次，症状控制良好，平日双手轻微震颤，正常生活。入院前2 d出现肢体抖动及动作迟缓加重，不能行走，1 d前出现发热，考虑感染性发热，院外给予头孢呋辛1.5 g日2次抗炎治疗，症状无改善，体温最高达40.5 ℃，渐出现意识不清。入院查体：T 40.1 ℃，P 110次/分，R 20次/分，BP 130/70 mm Hg，咽充血，双肺呼吸音粗，腹平软，无压痛。神经系统检查：嗜睡状态，脑神经（-），四肢肌张力呈齿轮样增高，四肢肌力5级，双上肢及右下肢可见静止性震颤，双侧病理征（-）。入院后生化检查示：钠117 mmol/L，氯85 mmol/L，钾3.61 mmol/L，钙2.03 mmol/L；磷酸肌酸激酶：19496 U/L，肌酸激酶同工酶质量101 ng/mL，血常规示：白细胞14.95 ×109/L，中性粒细胞百分比83.81%，血红蛋白109 g/L，血小板270× 109/L；双肺CT检查未见明显异常。脑电图大致正常。头部MRI未见异常。腰椎穿刺检查：脑脊液压力150 mm H2O，脑脊液常规、生化及细菌涂片未见异常。入院后追问病史，患者3 d前因无药，自行停用美多巴，诊断考虑为帕金森病，恶性综合征，上呼吸道感染，低钠血症，给予美多巴3/4片日3次鼻饲，同时静脉及鼻饲补钠、抗感染、物理降温等对症治疗。患者第2天病情明显好转，神志转清，体温最高仍达39 ℃，肌酶下降，磷酸肌酸激酶：7588 U/L，肌酸激酶同工酶质量134 ng/mL，能自行下床行走。入院第3天患者体温逐渐降至37.5 ℃，磷酸肌酸激酶：1065 U/L，肌酸激酶同工酶质量6.53 ng/mL，入院第5天体温正常，复查电解质和肌酶正常，入院第7天好转出院。

2　讨 论

恶性综合征又名神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS），是由法国精神病学者Delay［1］于1960年首次报道，是一种与抗精神病药应用有关的严重不良反应，多见于抗精神病药更换、加量过快，其主要表现为肌强直、高热、自主神经功能紊乱和意识障碍以及肌酶升高［2］。实验室检查可见白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸肌酶活性明显升高、血铁镁钙降低等，病程持续数小时至1周，严重者死于肾衰竭、呼吸衰竭。恶性综合征临床上比较少见，起病急、病情凶险，病死率高达20%～30%，容易引起误诊、漏诊［3］。以往认为NMS的发生是因服用大剂量抗精神病药（如酚噻嗪类、丁酰苯类等）阻断了脑内多巴胺受体，导致多巴胺结合受阻，使黑质一纹状体系统及下丘脑多巴胺能神经元传递紊乱所致［4］。治疗上可停用抗精神病药，加用多巴胺受体激动剂及对症治疗。近年研究发现，除抗精神病药物外，其他一些具有抗精神病药特性的药物也可诱发NMS，如胃复安、异丙嗪等，影响多巴胺传递的药物也可引起类似反应，在帕金森病治疗中，经常出现恶性综合征，第1例抗帕金森恶性综合征是1981年由Toru等首先报道［5］。改良的Levenson的NMS诊断标准［6-7］可作为帕金森病患者撤药导致的NMS诊断参考。标准将临床表现分为主要表现和次要表现。主要表现有3项：①高热；②帕金森原有症状恶化；③血清肌酸激酶升高。次要表现有6项：①心动过速；②血压异常；③呼吸频率加快；④意识障碍；⑤泌汗异常；⑥血白细胞增多。帕金森患者停药后临床上具备以上3个主要表现或2个主要表现和4个次要表现即可诊断。患者黑质-纹状体多巴胺通路变性、黑质多巴胺能神经元变性丢失，纹状体多巴胺含量显著减少，是帕金森患者出现临床症状的生化基础，使用左旋多巴类药物增加多巴胺含量、改善症状，治疗中突然停药，体内多巴胺活性迅速下降，乙酰胆碱系统功能亢进、中枢及外周的多巴胺能神经元出现功能紊乱，脑内各种神经递质间的平衡紊乱，导致中枢控制失调引起，产生NMS［8］，除原有的锥体外系症状加重以外，最突出的临床表现是持续性高热。目前认为急性低钠血症会导致以基底节区、大脑皮质和下丘脑为主的脑组织弥漫性水肿，而上述区域可能也是NMS的主要病变脑区［9］。在多巴胺功能减退的情况下，中枢神经系统的钠离子紊乱会导致自主神经功能紊乱、高热和精神异常［10］。抗帕金森病撤药所致恶性综合征的提示为下丘脑、黑质纹状体系统和中间皮质多巴胺能系统传递减低。帕金森病临床症状加重，主要原因是黑质纹状体的多巴胺能系统功能减退。自主神经功能紊乱（发病早期患者体温不断升高）与下丘脑多巴胺能功能低下、体温调节中枢功能紊乱有关，导致中枢性高热。必须采用物理降温，退热药物疗效差。及时补充美多巴，纠正紊乱的多巴胺能神经元功能，恶性综合征症状可迅速恢复。目前，口服抗帕金森药物的患者明显增多，如果帕金森患者出现锥体外系症状加重，高热不退，应该考虑抗帕金森病撤药所致恶性综合征可能，早期诊断，早期治疗，可减少昂贵的医疗费和患者的病死率。帕金森患者一旦出现药物不良反应，应该逐渐减量，不能突然停药。

［1］ Delay J，Pichot P，Lemperiere T，et al.Unneuroleptique majeurononphenothiazine et non reserpinique，ikaloperidol，dans le traitement despsychoses［J］.Ann Med Psychol，1960，118（1）:145-152.

［2］ Lazarus A.Neuroleptic malignant syndrome［J］.Hosp Community Psychiatry，1989，40（12）:1229-1230.

［3］ 鲁玲，游咏，陈敏.抗精神病药物致恶性综合征［J］.临床误诊误治，2009，22（11）:56-57.

［4］ 汪洋.55例抗精神病药物的不良反应报告分析［J］.安徽医药，2010，14（3）:358-360.

［5］ 孙振晓，于相芬，孙波.恶性综合征的研究进展［J］.临床精神医学杂志，2011，21（6）:41-42.

［6］ Leenson JL.Neuroleptic malignant syndrome［J］.Am J Psyc hiatf y，1985，142（10）:1137-1145.

［7］ 董宁，陈秋惠，张颖，等.帕金森病相关恶性综合征的研究进展［J］.中国老年学杂志，2013，33（14）:3527-3528.

［8］ 董宁，陈秋惠，张颖，等.帕金森病相关恶性综合征的研究进展［J］.中国老年学杂志，2013，33（14）:3527-3528.

［9］ Arieff AI，Ayus JC.Pathogenesis of hyponatremic encephalopathy. Current concepts［J］.Chest，1993，103（2）:607-610.

［10］ Lenhard T，Ktilkens S，Schwab S.Cerebral salt-wasting syndromein a patient with neuroleptic malignant syndrome［J］. Arch Neurol，2007，64（1）:122-125.

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