重复经颅磁刺激治疗脑卒中后执行功能障碍的研究进展①

刘远文，潘翠环，胡楠，陈艳，方杰

重复经颅磁刺激治疗脑卒中后执行功能障碍的研究进展①

刘远文1，2，潘翠环1，胡楠1，陈艳1，方杰1

执行功能障碍是脑卒中常见后遗症之一，严重影响患者生活质量。重复经颅磁刺激作为一种新型电生理技术，逐渐被用于探索脑卒中后执行功能障碍的临床治疗。本文就脑卒中后执行功能障碍的概况、重复经颅磁刺激的基本原理和作用机制、其改善脑卒中后执行功能障碍的临床应用和安全性等做一综述。临床研究表明高频刺激、低频刺激、联合其他治疗方法对执行障碍均有疗效。然而，重复经颅磁刺激治疗脑卒中后执行功能障碍的作用机制和最佳治疗方案尚无统一定论。

脑卒中；认知功能障碍；执行功能障碍；重复经颅磁刺激；综述

［本文著录格式］刘远文，潘翠环，胡楠，等.重复经颅磁刺激治疗脑卒中后执行功能障碍的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22（10）：1132-1136.

CITED AS：Liu YW，Pan CH，Hu N，et al.Advance in repetitive transcranialmagnetic stimulation for post-stroke executive impairment（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1132-1136.

目前我国脑卒中发生率正以每年8.7%的速度上升［1-2］。脑卒中后执行功能障碍（post-stroke executive impairment，PSEI）是脑卒中常见的后遗症之一，也是临床上的一大难题。以往人们较多关注肢体功能障碍，而对执行功能障碍关注相对较少［3］。执行功能障碍对于日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）的影响超过躯体功能障碍，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担［4］。因此，探索PSEI的有效疗法显得尤为重要。

1　PSEI概况

1.1定义

认知功能指个体认识和理解事物的心理过程，包括对自我与环境的确定、感知、注意、学习和记忆、思维和语言等，即大脑为解决问题而摄取、储存、重整和处理信息的基本功能。当这些基本功能因大脑及中枢神经系统障碍出现异常，则称之为认知功能障碍（cognitive impairment）［5］。执行功能属于认知功能，是指有效地启动并完成有目的活动的能力，是高级认知功能过程。执行功能涉及计划、启动、顺序、运行、反馈、决策和判断等方面，其核心成分包括抽象思维、工作记忆、定势转移和反应抑制等。执行功能障碍常见于血管性认知障碍［6］，多表现为语言流畅性欠佳，如患者语量减少和言语刻板等，甚者还会出现思维固化、提取障碍和注意缺陷等［7］，严重影响患者的学习和工作，导致日常生活质量的下降。

1.2病因

目前PSEI的病因学尚存在争议，迄今发现的危险因素包括人口学因素因素（年龄、性别、文化程度）、血管因素（高血压、糖尿病、高血脂、心衰、贫血）、遗传因素、职业因素、经济状况、生活习惯（吸烟、喝酒、体育锻炼）等［8］。其中高血压、糖尿病、大量吸烟、喝酒和高龄等为PSEI的独立危险因素［9］。有研究发现，执行功能受额叶功能或额叶网络结构支配，而上述危险因素均可能导致患者额叶功能或额叶网络结构损害［10］，进而影响患者的执行功能［11］。

2　rTMS基本原理与作用机制

2.1基本原理

经颅磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）是一种无痛、无创伤性的生物刺激技术，磁场以磁力线的形式无创伤地透过皮肤、颅骨而刺激到大脑神经，实际应用中并不局限于大脑刺激，外周神经肌肉同样可以刺激，因此现在都称之为“磁刺激”。它的原理是利用脉冲磁场作用于中枢神经系统，改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应［32］。rTMS是在TMS的基础上发展起来的，根据频率不同，rTMS可分为低频（≤1Hz）和高频（＞1Hz）。不同频率的rTMS对运动皮层的调节作用不同，高频rTMS增加大脑皮层的兴奋性，低频rTMS降低大脑皮层的兴奋性［33］。

2.2作用机制

神经功能康复是建立在中枢神经系统可塑性的基础上，包括突触连接的改变以及各种结构兴奋性的改变，主要涉及病灶残存细胞和周边结构以及非受累侧半球的神经细胞群［34］。rTMS是利用脉冲磁场在中枢神经系统产生感应电流，引起轴突内的微观变化，进而导致电生理和功能的改变。这既可引起暂时的大脑功能的兴奋或抑制，也可引起长时程皮质可塑性的最终效应。有研究发现，rTMS在特定脑部区域可以通过跨突触传导、跨皮层和皮层网络来改变皮层神经细胞的膜电位，进而影响特定脑部活动和功能网络的改变［35］。近来研究显示，rTMS不但可以改变刺激局部的皮层兴奋性，还可以引起刺激部位远处皮层的功能改变，提示rTMS对大脑皮层网络系统具有重塑作用［36］。

rTMS对认知功能障碍的疗效已被证实，其可能机制为增加突触联系，促进突触的可塑性，修复网状结构，从而提高神经系统功能，改善认知障碍状况［37］。此外，rTMS对脑内神经递质及其传递、神经元兴奋性的基因表达和不同脑区内多种受体（包括五羟色胺、N-甲酰-D-门冬氨酸等）有一定影响作用，这些可能是rTMS调节脑功能状态、改善执行功能的机制之一［38］。

3　临床应用

rTMS作为一种新兴的电生理技术，可以用来干预认知过程和执行功能［39］。其主要通过影响脑内突触结构、神经递质及其传递功能、不同脑区内多种受体及调节神经元兴奋性的基因表达，从而改善神经功能，治疗执行功能障碍［40］。以下对不同频率rTMS治疗PSEI的案例，以及rTMS联合其他治疗方法对PSEI的改善情况进行阐述。

3.1rTMS对执行功能障碍的影响

3.1.1高频刺激

有研究报道，当rTMS参数为5～20 Hz、80%～110%的运动阈值（motor threshold，MT），刺激部位为左侧前额叶背外侧皮层（left dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）时，经WCST、TMT等常用PSEI评估手段检测后表明，此方法对PSEI具有显著的改善效果。Moser等对19例（rTMS组9例，伪刺激组10例）执行功能障碍患者的DLPFC进行rTMS刺激，参数为20 Hz、80% MT，结果发现rTMS组患者的TMT、SCWT等测验评分均较伪刺激组显著提高，从而表明rTMS组患者的执行功能较伪刺激组改善明显［41］。国内姚文艳等研究在精神系统疾病的执行功能障碍方面也得出类似结果［42］。

另一方面，高频rTMS可以选择性地改善认知功能中的亚项执行功能，但尚无对其全面改善认知功能的报道。Wobrock等利用高频rTMS刺激患者DLPFC，磁刺激参数为10 Hz、110%运动阈值（molor threshold，MT），脉冲数为1000，研究发现rTMS组患者的执行功能改善明显，但主要表现在解决问题的能力、认知适应性和语言流畅表达方面，而对注意缺陷，躯体构图障碍等没有明显改善作用［43］。Rektorova等将7例存在轻度执行功能障碍的脑血管患者作为研究对象，rTMS频率为10 Hz，脉冲数450个，刺激部位为DLPFC，在治疗前后进行神经心理学测验（包括Stroop色词、数字符号、口语流利性等测试），发现高频rTMS刺激DLPFC能提高患者解决问题的能力，但对记忆功能和语言流畅性方面疗效不明显［44］。

综上所述，高频rTMS对脑卒中后患者执行功能具有明显的改善效果。

3.1.2低频刺激

从较多文献报道来看，使用低频rTMS治疗PSEI的研究相对较少，但也有个别文献报道低频刺激对执行功能的改善作用。van den Heuvel等将11例PSEI患者随机分为刺激组和伪刺激组，并对其DLPFC进行磁刺激，刺激参数为1 Hz、90% MT，治疗20min，治疗前后分别对两组患者进行伦敦塔测试（Tower of London Test，TLT），结果发现低频rTMS能提高刺激组患者解决问题能力［45］。但此实验存在样本量少和干扰因素多等不足，仍需进一步研究以获得更多的循征医学支持。

3.2rTMS联合其他治疗方法对执行功能障碍的影响

与单一的治疗方法相比，当前更加推荐利用丰富环境，综合利用多种方法共同促进PSEI患者的功能康复。有研究发现rTMS联合其他治疗方法能够显著改善PSEI，且优于单种治疗方法［46-49］。孙瑞等选择rTMS联合认知功能训练来治疗认知功能障碍，rTMS刺激部位为DLPFC，参数为15Hz和80%MT，疗程为8周，在治疗前后分别对两组患者进行蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评定及事件相关电位（event-related potentials，ERP）P300检查，研究发现患者的执行功能经治疗后得到显著提高，且效果优于单纯认知功能训练治疗［49］。田洋等采用rTMS结合作业治疗来改善PSEI，治疗前后分别对患者进行神经心理测验（Halstead-Reitan Battery，HRB）、ADL等测验，结果发现患者的反应速度、解决问题能力等执行功能的改善效果优于单纯的作业治疗训练［46］。邓振兴等采取头皮针配合rTMS治疗PSEI，治疗前后分别对患者进行MoCA、ADL等评定，结果也表明rTMS联合头皮针治疗PSEI的治疗效果好于单纯常规治疗［47］。

产生上述结果的原因可能是：rTMS能够整体上改善大脑皮层血液循环，与单纯一种治疗方式比较，rTMS联合其他治疗方法可使治疗效果更为理想［49］。从以往文献报道来看，采取rTMS联合其他治疗方式来治疗PSEI是今后一大趋势，其治疗效果优于单纯采取一种治疗方式［50］。而单纯选取一种治疗方法治疗执行功能障碍尽管也颇具成效，但存在治疗方式较局限和治疗过程枯燥等问题。

4　安全性

rTMS在治疗过程中的安全性一直受到关注。rTMS诱发的不良反应包括晕厥、头痛、颈部疼痛、牙痛、感觉异常、听力和认知瞬时改变等［51］。rTMS最严重的副作用为诱发癫痫［35］，且当刺激频率高于20Hz时容易诱发［52］。但也有文献报道rTMS诱导癫痫的发生率非常低，相反，低频rTMS还可以减少癫痫的发作［53］。相关的文献也逐步增多，因此rTMS的安全性仍有待进一步探讨。

为尽量降低rTMS治疗时不良反应的发生概率，应注意：①对有癫痫家族史的患者慎用高频刺激（＞10 Hz），但也有研究发现当频率小于10Hz时也会诱发癫痫［54］，故治疗前应综合评估；②戴耳机以消除rTMS治疗时的噪音［55］；③可酌情减少刺激强度和频率，或者给予患者药物治疗，以减少rTMS治疗可能出现的局部不适，如头痛等［56］；④孕妇、婴幼儿和不能表达自己感觉的人慎用；戴心脏起搏器者、有耳蜗植入物者、有颅内压增高者禁用［57］；⑤并发严重心、肺、肝、肾功能障碍或其他严重躯体疾病的人禁用。

rTMS虽然可能出现上述不良反应，但在综合考虑治疗的适应证、禁忌证、注意事项及不良反应发生率低的基础上，用rTMS来改善认知功能障碍是一种比较安全的治疗方法。

5　小结与展望

近年来，PSEI因其对患者日常生活影响较大，引起越来越多的重视与研究。rTMS作为一种新型电生理技术，在治疗PSEI方面取得不错的疗效，越来越多地被用于PSEI的临床治疗［2］。rTMS在治疗PSEI方面显示出巨大的发展潜力，其主要通过脉冲磁场作用于脑组织，产生无痛性感应电流激活皮层，改善大脑局部皮层兴奋性、代谢及脑血流，进而改善大脑整体功能活动状态，从而使执行功能障碍得到改善［58］。采取rTMS联合其他方法治疗PSEI是今后一大趋势。目前，rTMS治疗PSEI的临床实践仍处于探索阶段，且PSEI的发病机制复杂及其评估易受到环境、患者情绪及评估者主观意愿等因素的影响，使得rTMS改善PSEI的作用机制和最佳治疗方案尚无统一定论，亟需开展大样本、多中心的随机双盲对照试验，深入探索rTMS的基础理论、治疗方案，在参数、治疗部位选择以及疗效评估、安全性评估等方面积累宝贵的经验。

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Advance in Repetitive TranscranialMagnetic Stimulation for Post-stroke Executive Impairment（review）

LIU Yuɑn-wen1，2，PANCui-huɑn1，HU Nɑn1，CHENYɑn1，FANG Jie1
1.The Second A ffiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong 510260，China；2. Departmentof Rehabilitation，Guangzhou MedicalUniversity，Guangzhou，Guangdong 511436，China
Correspondence to PANCui-huɑn.E-mail：pancuihuan@126.com

Executive impairment is one of the common sequelae of stroke，which seriously affects the quality of life of patients.Repetitive transcranialmagnetic stimulation（rTMS），as a new type of electrophysiological technique，has been used in the clinical treatment of Post-Stroke Executive Impairment（PSEI）.This paper summarized the survey of PSEI，the basic principle andmechanism of rTMS，clinical application of rTMS for PSEIand its safety.Clinical studies showed thathigh frequency stimulation，low frequency stimulation，and combinationwith other therapeuticmethodswere effective in PSEI.However，therewasno unified theory about themechanism and the best treatmentplan of rTMS for PSEI.

stroke；cognitive impairment；executive impairment；repetitive transcranialmagnetic stimulation；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.004

R743.3

A

1006-9771（2016）10-1132-05

2014年广东省研究生教育创新计划立项项目。

1.广州医科大学附属第二医院康复医学科，广东广州市510260；2.广州医科大学康复治疗学系，广东广州市511436。作者简介：刘远文（1990-），男，汉族，广东河源市人，硕士研究生，主要研究方向：脑卒中后的认知障碍康复。通讯作者：潘翠环，女，汉族，广东广州市人，教授，主任医师，硕士研究生导师。E-mail：pancuihuan@126.com。

1.3评估

有研究表明，PSEI的早期评估与治疗可延缓或预防痴呆的发生［12］。目前常用的PSEI评估手段有威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、Stroop色词测验（Stroop Color-Word Test，SCWT）和连线测验（Trail Making Test，TMT）等。

WCST是一种传统的神经心理测验方法，通常被认为是测定额叶执行功能的标准测验［13］。它要求被测者根据评估者的指令，将一系列卡片按照颜色、形状和数目进行分类。WCST能客观反映被测者执行功能的真实情况，但存在费时、被测者依从性差等问题［14］。SCWT也是一种常用来评估PSEI的方法，对早期发现执行功能损害具有重要意义。SCWT要求被测者准确分辨出汉字和颜色，主要评估被测者的抗干扰能力，有着良好的认知缺损检测敏感性，但要求被测者有良好的注意控制能力，难度较高的测验部分（如C部分）完成率和正确率往往比较低［15］。TMT分为A和B部分，要求被测者按照数字和字母顺序依次连线，能够反映被测者的视空间扫描、书写运动和目标转换等能力。TMT具有良好的客观性和费时少等优点，是常用的执行功能检测工具之一［16］。

上述评估方法均能在一定程度上反映被测者的执行功能状态，但对被测者的年龄、性别和受教育程度均没有进行分层研究，仍需进一步完善以提供更加全面、客观的研究依据［17］。

1.4治疗

针对脑卒中引起的执行功能障碍常用治疗手段有药物治疗［18］、作业疗法中的认知训练［19］、计算机认知训练［20］、文娱活动［21］、针灸［22］和高压氧治疗［23］等，但仍存在治疗时程长、费时费力和费用昂贵等诸多问题［24］。因此，探索一种更适合PSEI的治疗方法非常必要。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种无创的电生理技术，目前已应用于神经及精神疾病，治疗抑郁症、脑卒中、精神分裂症和强迫症等神经系统疾病取得了肯定的疗效［25-30］。近年来，有研究发现rTMS对改善PSEI具有良好的效果［31］。如何利用rTMS最大程度地改善执行功能障碍，探索针对性的个体化治疗方法以及结合环境因素提高患者的生活质量，成为目前研究的热点和难点。

（2016-06-06

2016-08-01）