精神分裂症幻听症状神经机制的研究进展☆

王璐陈新贵汪凯

精神分裂症幻听症状神经机制的研究进展☆

王璐*陈新贵*汪凯*

精神分裂症幻听神经机制

幻听是精神分裂症最常见的症状之一，其出现频率高于任何其他类型幻觉，可作为临床诊断、判断精神分裂症严重程度以及治疗效果的重要依据之一。揭示幻听的神经机制，不仅具有显著临床意义，还有助于探讨精神分裂症的病理生理机制。本文将从神经影像学、电生理、遗传学等方面对其做一系列综述。

1　神经影像学研究

精神分裂症患者影像学检查通常并不表现出脑结构异常，但随着科学技术发展，不断涌现的脑成像新技术及数据分析新方法为精神疾病诊断和研究提供了重要手段，包括基于体素形态学分析（voxel-based morphometric study，VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）等。

1.1结构性磁共振成像 有研究使用阳性症状量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）评估精神分裂症患者幻听症状，并结合VBM技术定位相关脑区，发现与幻听严重程度有关的区域包括双侧的颞上回（包括颞横回），左侧的缘上回/角回、中央后回及扣带回后部，初级与次级听觉皮质特别是颞上回区域［1］。最近一项meta分析提示，幻听的严重程度还与左侧脑岛、右侧颞上回的灰质体积呈显著负相关［2］。YUN等［3］对首发精神分裂症幻听组、非幻听组以及正常对照组神经皮层表面积以及皮层厚度进行分析，发现幻听组与非幻听组顶内侧沟、Broca's复合体以及前脑岛的皮层表面积存在显著差异，在执行控制网络以及Wernicke's区的皮质厚度上也存在显著差异。

其他研究利用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）比较精神分裂症幻听组与正常对照组的脑网络结构，发现精神分裂症幻听组左侧弓状束有缺损［4］。MCCAR⁃THY等［5］的研究也证实了这一点，该研究提出左侧弓状束部分各向异性（fractional anisotropy，FA）值减少在具有幻听症状的精神分裂症患者DTI表现中具有一定特异性，这提示弓状束髓鞘形成障碍或髓鞘脱失在幻听的产生机制中具有重要作用。

结构性磁共振研究发现精神分裂症幻听患者的听觉皮质厚度减小、深部脑核（如脑岛等）灰质体积改变、脑网络结构中神经纤维髓鞘脱失，提示有幻听的精神分裂症患者存在一定程度的脑结构改变，其症状严重程度与结构改变程度相关，这些结果为临床诊疗提供了一定的理论依据。

1.2功能性磁共振成像 ALONSO-SOLÍS等［6］通过静息态fMRI探索精神分裂症患者幻听组和非幻听组两个默认模式网络中心区域（扣带回后部皮质及前内侧前额叶皮质）以及两个默认网络亚区（背内侧前额叶皮质和内侧颞叶）的功能连通性，发现与非幻听组比较，幻听组的背内侧前额叶皮质感兴趣区（regions of interest，ROI）与双侧中央岛盖、岛叶皮质以及中央前回显示更强的功能性连接，并且幻听组的腹内侧前额叶皮质ROI与双侧旁扣带回皮质以及背侧前部扣带回显示更弱的功能性连接，此结果提示顽固性幻听的精神分裂症患者前扣带回与默认网络、岛叶与默认网络之间均存在异常网络连接。IKUTA等［7］对16例精神分裂症幻听患者使用正弦波、英文单词以及颠倒的英文单词作为听觉诱发刺激进行任务态fMRI研究，简明精神评定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）的幻听评分作为幻听严重程度的标准，结果发现患者双侧苍白球激活与幻听严重程度相关。

上述对幻听患者进行静息态以及任务态fMRI的研究结果提示，幻听的脑机制涉及众多脑区，这些脑区的激活或功能连接改变可能是研究幻听病理生理的重要脑机制。

2　神经电生理研究

大脑活动主要依赖于大脑的生物电活动，精神分裂症患者幻听状态下的脑电活动亦具有其独特性。通过比较精神分裂症患者出现幻听症状时与正常对照的脑电活动差异，可找到幻听状态下异常的神经环路，为探索疾病的发生过程提供有效手段。

2.1脑电图与脑磁图 脑电图（electroencephalogram，EEG）具有较高的时间分辨率，能捕捉幻听发生时大脑异常的电活动，因此被广泛用于幻听研究。听觉稳态应答（auditory steady-state response，ASSR）由初级听觉皮层产生，SPEN⁃CER等［8］发现具有幻听症状的慢性精神分裂症患者ASSR在左侧听觉皮层有所增加，而对照组却是减少，此差异可能与幻听患者左侧听觉皮层超兴奋性有关。YING等［9-10］对比长期具有幻听症状的精神分裂症患者及正常对照在听到声音频率为40 Hz的汉字以及相同频率颠倒词汇时的脑电记录，发现对照组在听到颠倒词汇时，左侧听觉皮层反应有所减少，相反，长期幻听患者在听到颠倒词汇时左侧听觉皮层更加激活，证实了γ条带（30～90 Hz）在探索幻听相关神经环路中的价值；而在后续研究中其对脑电数据采用新的函数分析方法，还发现幻听患者脑网络的微单元有切断及损伤。

因缺少经头皮及头骨的信号损失，脑磁图（magnetoen⁃cephalogram，MEG）比脑电图具有更高的空间分辨率，故在显示脑结构上更具优势。有研究比较精神分裂症幻听组与非幻听组MEG振幅差异，发现幻听组中与右侧海马对应的θ条带在早期时相振幅就有所减少，与左侧颞叶皮质对应的β条带振幅减少，并且与右侧额下回皮质对应的α条带振幅也有所减少［11］。θ条带减少提示幻听可能由记忆相关脑区短暂失常触发，随后伴随着语言相关脑区的兴奋，从而产生幻听体验；α条带、β条带对应脑区可能是幻听异常神经环路的组成部分［11］。

EEG在评价大脑皮层电活动上具有一定优势，但是在显示空间结构、脑功能活动上有所欠缺。将来若将EEG和fMRI结合在一起，将对揭示幻听异常神经环路有很大帮助。

2.2事件相关电位 事件相关电位（event-related potential，ERP）是在EEG基础上发展起来的，它在评价听觉皮层活动方面尤为灵敏，故通过ERP探究幻听的发生机制更有意义。目前研究发现ERP成分中视觉P1和听觉N1、P3、错误匹配负波（mismatch negativity，MMN）的改变都与幻听症状相关，研究报道更多的成分为P1，P1振幅减少可能是言语性幻听患者大脑对外源性声音加工障碍的神经机制［12］。近来P1感觉门控比值（S2/S1）成为研究热点，PATTERSON［13］等发现与正常对照组相比，精神分裂症组S2/S1显著增高，这提示P1的感觉门控比率可作为精神分裂症内表型的“示踪剂”，为临床诊断提供了可靠的生物标记。类似的研究也发现幻听患者简明精神症状评分量表中幻听得分与P1成分中的S1显著相关，提示S1相关的颞叶皮层是幻听发生有关区域［14］。HENSHALL等［15-16］通过N1听觉诱发电位检测有幻听症状的精神分裂症患者、非幻听的精神分裂症患者以及正常对照三组间大脑半球传输时间（interhemi⁃spheric transfer time，IHTT），发现在词语刺激时三组被试间IHTT呈现显著差异，转换计算后的IHTT值对照组接近0，幻听组值最高，而非幻听组值呈负数（提示同侧潜伏期更短），这可能提示具有幻听症状的精神分裂症患者胼胝体功能障碍，而非幻听组相反的结果可能与大脑偏侧化降低有关；进一步深入研究，利用α条带对应到中央听觉加工系统相应的皮质，发现幻听组α条带连贯性明显减少，这就与幻听患者听觉信息大脑传输时间异常的结论相一致。除上述成分，FISHER等［17］发现持久性幻听的精神分裂症患者急性发作期MMN和P3振幅都显著减小，MMN与幻觉特质相关，而P3与幻觉状态相关。通过对ERP中与幻听相关各个成分的深入研究，找到与幻听症状以及疾病严重程度相关的特异性生物学标志，为幻听的进展、预后研究提供了新的方向。

3　遗传学研究

国内外大量精神分裂症家系调查研究发现，遗传因素在疾病发展过程中起重要作用。例如，关于幻听的分子遗传学研究发现缩胆囊素A型受体基因与幻听发生有关，FOXP2基因表达异常与幻听频率及强度有关等等［18-19］。进一步探究有幻听组与无幻听组的精神分裂症患者脑中基因表达差异，对尸解样本进行全基因组分析，发现有幻听症状精神分裂症患者的轴突导向通路出现显著改变，此通路中17对基因的mRNA量化结果提示PLXNB1、SEMA3A、SEMA4D和SEM6C在精神分裂症幻听患者中表达上调，PLXNA1和SEMA3D表达下调［20］。CHUN等［21］通过建立精神分裂症幻听症状样小鼠模型探究其遗传机制，发现微小RNA加工基因DGCR8单倍剂量不足是影响D2多巴胺受体（dopamine D2 receptors，DRD2）增加和听觉—丘脑皮层投射对抗精神病药物有高敏感性的重要因素，这表明DGCR8-微小RNA-DRD2依赖的丘脑皮层损伤可能是精神分裂症幻听的产生原因。以上研究结果均提示幻听症状具有的一定的遗传倾向，不同基因亚型通过改变脑结构或功能而影响患者的精神病性症状。

近年来单核苷酸多态性（single-nucleotide polymor⁃phisms，SNPs）研究受到更多学者的关注，但目前在精神分裂症幻听患者中开展尚少。KIM等［22］研究精神分裂症患者初始胰岛素信号基因（INSR、IRS1、IRS2）编码区的SNPs，发现IRS2的SNP（rs4773092，Cys816Cys）在精神分裂症幻听患者与非幻听患者中存在显著差异。CHEAH等［23］研究小肌营养结合蛋白（dystrobrevin binding protein 1，DT⁃NBP1）基因的SNP，发现其rs4236167位点与一般幻听以及特定形式的幻听症状相关，推测DTNBP1活化可能与幻听产生以及谷氨酸调节、多巴胺活跃程度有关。

4　展望

目前，国内外对精神分裂症幻听症状神经机制的研究主要采用影像学、电生理学方法，但对幻听起源的发生机制仍不明确，在以后的研究中，可以通过新兴影像技术定位幻听相关脑区，辅助电生理技术探索有关神经环路的缺损，利用神经心理学测验发现与幻听症状相关的特征性内表型，并采用遗传学研究找到与幻听特质相关的易感基因，从而进一步了解幻听的神经机制，为临床治疗干预提供理论指导。

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（责任编辑：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.013

☆国家自然科学基金面上项目（编号：81171273，31571149）*安徽医科大学第一附属医院神经内科（合肥230022）

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R749.3

2015-12-03）

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